La investigación de resultados OOS sigue siendo un tema crítico en las inspecciones regulatorias GMP.
Un resultado fuera de especificaciones (Out Of Specification – OOS), aparece cuando un ensayo proporciona un valor que queda fuera de las especificaciones o de los criterios de aceptación establecidos,
Parece una definición sencilla. Sin embargo, la dificultad empieza inmediatamente después: ¿qué debemos hacer con ese resultado?
La primera idea que debemos enseñar a cualquier analista es muy clara. Un OOS no es un resultado que “hay que repetir”. Es un resultado que hay que investigar.
Esta diferencia cambia completamente la forma de trabajar. Si nuestra primera reacción consiste en preparar otra muestra esperando que cumpla, estamos buscando un resultado.
Si investigamos qué ocurrió, estamos buscando una causa. Las GMP exigen esto último.
El resultado OOS es válido hasta que demostremos lo contrario
Cuando aparece un OOS debemos partir de un principio prudente: el dato obtenido forma parte de la historia analítica y no puede desaparecer porque resulte incómodo.
Puede existir un error de laboratorio. Naturalmente. Una preparación incorrecta, un patrón deteriorado, un error de dilución, una columna defectuosa o una incidencia instrumental pueden explicar el resultado. Pero debemos demostrarlo.
Por eso, la investigación inicial debe comenzar cuanto antes. Conviene revisar los datos originales, cálculos, cromatogramas, preparaciones, reactivos, patrones, equipos, condiciones del ensayo y cumplimiento del método.
También debemos entrevistar al analista mientras recuerda con precisión cómo realizó el análisis.
Aquí aparece una regla esencial: sospechar una causa no equivale a demostrarla.
La investigación de laboratorio debe formular hipótesis
Supongamos que pensamos que hubo un error de dilución. La investigación no debería concluir simplemente “probable error de dilución”. Debemos preguntarnos qué evidencia permitiría confirmar esa hipótesis.
Cuando sea técnicamente posible, pueden realizarse pruebas de hipótesis utilizando soluciones existentes, reinyecciones justificadas o experimentos específicamente diseñados.
El objetivo no es conseguir un valor conforme. El objetivo es reproducir o explicar científicamente el comportamiento observado.
Si identificamos de forma concluyente una causa asignable al laboratorio, podremos invalidar el resultado original con una justificación documentada.
Después habrá que evaluar si esa misma causa puede afectar a otros análisis, métodos, analistas o lotes.
Si no encontramos una causa concluyente, la investigación no termina. Cambia de nivel.
Cuando el laboratorio no explica el OOS, debemos mirar al proceso
Un error frecuente consiste en dedicar toda la investigación al laboratorio. Sin embargo, un OOS puede ser la primera evidencia de un problema real del producto.
Cuando no existe una causa analítica demostrada debemos ampliar la investigación. Es necesario revisar fabricación, materias primas, parámetros de proceso, controles en proceso, equipos, desviaciones, mantenimiento, tendencias, resultados históricos y cualquier elemento que pueda explicar el fallo.
Además, debemos determinar el alcance. ¿Puede afectar únicamente al lote analizado? ¿Existen otros lotes fabricados con la misma materia prima? ¿Hay campañas anteriores potencialmente relacionadas? ¿Puede afectar a producto ya distribuido?
Esta parte de la investigación conecta el resultado analítico con el sistema de calidad farmacéutico. El objetivo deja de ser explicar un número y pasa a ser comprender el riesgo para el producto y para el paciente.
Retesting no significa analizar hasta obtener un aprobado
El retesting puede formar parte de una investigación OOS, pero necesita una justificación científica y un plan previamente definido.
Debe establecerse cuántas determinaciones se realizarán, quién las realizará y cómo se interpretarán los resultados.
No es aceptable repetir indefinidamente hasta obtener un resultado conforme. Tampoco debemos promediar el OOS inicial con resultados posteriores para conseguir artificialmente un promedio dentro de especificación.
Imagine un ensayo con especificación de 90 a 110 %. Obtener primero 89 % y después 90 % y 91 % no convierte automáticamente el lote en conforme. Los datos deben evaluarse individualmente y en conjunto. La proximidad entre resultados puede incluso reforzar la posibilidad de que exista un problema real.
Resampling, un procedimiento crítico
El resampling exige todavía más cautela. Tomar una nueva muestra solo resulta razonable cuando existe una base científica para pensar que la muestra inicial no era representativa o que el propio proceso de muestreo pudo ser la causa.
Y en ese caso, debe analizarse en profundidad el método de toma de muestras completo: qué falló, por qué falló, en que otros casos puedo haber fallado y no lo detectamos, y qué haremos para que no vuelva a fallar.
ASINFARMA y la investigación de resultados OOS
La investigación de resultados OOS termina cuando entendemos qué ocurrió.
Una buena investigación OOS debe responder finalmente a preguntas sencillas pero exigentes: qué ocurrió, por qué ocurrió, qué producto puede estar afectado, qué riesgo existe y qué debemos cambiar para evitar que vuelva a suceder.
Cuando se identifica una causa raíz deben establecerse CAPA proporcionadas al riesgo y verificar posteriormente su eficacia. Si no conseguimos determinar una causa raíz concluyente, no debemos inventarla. La investigación debe reconocer esa incertidumbre, evaluar el riesgo y justificar científicamente las decisiones adoptadas.
Este enfoque es coherente con FDA, EU GMP, ICH Q10 y las buenas prácticas de laboratorio.
La enseñanza más importante es probablemente la más sencilla. Ante un OOS, nuestro trabajo no consiste en demostrar que el primer resultado estaba equivocado.
Consiste en descubrir si estaba equivocado y, si no podemos demostrarlo, investigar seriamente la posibilidad de que nos esté diciendo algo verdadero sobre el producto.
