La fabricación de medicamentos no estériles no está exenta de riesgo de contaminación microbiológica. En los programas de validación de limpieza, el control de residuos químicos no basta cuando el proceso, el equipo o el producto pueden favorecer la supervivencia o proliferación microbiana.
Validación de limpieza en medicamentos no estériles
Limpiar no significa únicamente eliminar producto. Durante años, buena parte de la validación de limpieza se ha construido alrededor de una pregunta: ¿cuánto residuo del producto anterior puede permanecer en el equipo sin representar un riesgo para el siguiente lote?
La incorporación de los límites de exposición basados en datos de salud (HBEL – Health-Based Exposure Limit) hizo esta evaluación mucho más científica. Sin embargo, una limpieza puede cumplir el límite químico establecido y seguir siendo inadecuada desde el punto de vista microbiológico.
Para abordar medidas técnicas y organizativas que prevengan la contaminación microbiológica de medicamentos no estériles hay que tener en cuenta que “no estéril” no significa que el riesgo microbiológico pueda tratarse como secundario. Significa que los controles deben ser proporcionales al producto, al proceso y al riesgo para el paciente.
La validación de limpieza debe mirar también a la microbiología
La validación de limpieza de las superficies en contacto con el producto debe incluir el componente microbiológico.
No basta con incorporar un ensayo al final del protocolo. Hay que justificar qué se muestrea, dónde se muestrea, cómo se recuperan los microorganismos y qué significado tienen los resultados.
Esto obliga a revisar la selección de los puntos de muestreo: Las zonas difíciles de limpiar, las superficies con geometrías complejas, juntas, conexiones, fondos de depósitos o elementos con drenaje deficiente pueden ser críticos, aunque no coincidan con los puntos elegidos para demostrar la eliminación de un principio activo.
Además, el método de muestreo y el método microbiológico deben estar validados. La recuperación sobre las superficies reales del equipo, la posible interferencia de restos de detergente o desinfectante, y las condiciones de transporte y conservación de las muestras forman parte de la solidez del dato.
El secado nunca ha sido una etapa secundaria
Después de una limpieza acuosa, la humedad residual puede crear condiciones favorables para la supervivencia o proliferación microbiana. Por tanto, definir “equipo limpio” sin considerar si queda correctamente seco puede ser insuficiente.
El tiempo de drenaje, la temperatura, el uso de aire de secado, la existencia de puntos muertos y el tiempo durante el cual el equipo permanece húmedo deben evaluarse según el diseño y el riesgo.
En sistemas CIP, por ejemplo, no es suficiente controlar concentración, temperatura, caudal y tiempo de lavado si el proceso posterior deja agua retenida en zonas que pueden convertirse en reservorios microbiológicos.
Este razonamiento conecta directamente la validación de limpieza con el diseño higiénico del equipo. Cuando un sistema no puede drenarse, inspeccionarse o secarse adecuadamente, la cualificación difícilmente aceptará esta deficiencia de diseño.
De la limpieza aislada a una estrategia de control de la contaminación
La estrategia de control de la contaminación (CCS – Contamination Control Strategy) del Anexo 1 de las EU GMP resulta especialmente útil. Esto no supone aplicar de forma automática los requisitos de fabricación estéril a una planta de formas no estériles, pero sí utilizar, con las adaptaciones necesarias, una forma integrada de pensar la contaminación.
Esto implica relacionar instalaciones, equipos, personal, limpieza y desinfección, agua, materias primas, materiales de acondicionamiento, flujos, mantenimiento, monitorización ambiental y comportamiento microbiológico del producto.
El riesgo no pertenece a un único procedimiento. Aparece en las interfaces entre todos ellos.
La profundidad de los controles debe responder a una evaluación científica del riesgo según ICH Q9(R2). Una forma sólida oral de baja actividad de agua no presenta el mismo escenario que una solución acuosa, una suspensión o un producto susceptible de soportar crecimiento microbiano. Tampoco son equivalentes un equipo cerrado y automatizado, y una operación con desmontaje y limpieza manual.
¿Qué deberíamos revisar en nuestra planta de fabricación?
El primer paso no debe ser añadir indiscriminadamente placas, hisopos o límites microbiológicos a todos los protocolos. Debemos revisar la estrategia existente y comprobar si identifica de manera coherente los peligros microbiológicos asociados al producto y al proceso.
Conviene revisar el análisis de riesgos, los procedimientos de limpieza, los tiempos de espera antes y después de limpiar, el estado seco del equipo, los puntos de muestreo, la recuperación microbiológica y la formación de los operadores.
Tampoco deben mezclarse los procesos de limpieza con los procesos de desinfección. Son dos procesos diferentes que se realizan uno a continuación del otro. Antes de empezar a desinfectar es imprescindible haber terminado de limpiar.
También debe evaluarse si los cambios de producto, equipo, detergente, secuencia de fabricación o condiciones de almacenamiento del equipo limpio pueden modificar el riesgo.
En procesos manuales, esta revisión cobra todavía más importancia. El Anexo 15 de las EU GMP ya exige especial atención a la confirmación periódica de su eficacia porque su reproducibilidad suele ser inferior a la de un proceso automatizado. La microbiología añade una razón adicional para conocer y controlar esa variabilidad.
ASINFARMA y la validación de limpieza en medicamentos no estériles
La evolución regulatoria no invalida lo que ya hacemos correctamente. Lo amplía. Los límites basados en HBEL, la selección de peor caso, la inspección visual, el muestreo químico y la validación analítica siguen siendo esenciales. Pero no debemos contemplarlos de forma aislada cuando existe un riesgo microbiológico relevante.
La validación de limpieza debe estar conectada con el diseño del equipo, el proceso, la microbiología y la gestión de riesgos. No se trata de convertir una fabricación no estéril en aséptica. Se trata de demostrar, con evidencia y criterio científico, que el estado de limpieza realmente protege al siguiente producto y, finalmente, al paciente.
