Warning Letter: deficiencias en estabilidad, proveedores y validación
Una Warning Letter de FDA a un fabricante estadounidense de medicamentos OTC pone de manifiesto varias deficiencias cGMP relacionadas con el control de materias primas, la estabilidad, la validación de procesos y la supervisión de la Unidad de Calidad.
Un aspecto especialmente relevante es que algunas deficiencias ya habían sido observadas durante una inspección anterior y las acciones comprometidas por la compañía no se habían completado.
Deficiencias en el control de materias primas y proveedores
La compañía no realizaba un ensayo específico para verificar la identidad de todos los componentes antes de utilizarlos en fabricación. En uno de los principios activos se había realizado únicamente una evaluación organoléptica.
Además, la fecha prevista para la recualificación del proveedor había vencido. La FDA consideró insuficiente la respuesta presentada porque no incluía una revisión completa del sistema de materiales y del programa de cualificación de proveedores.
La utilización del Certificado de Análisis (CoA) del proveedor no elimina la responsabilidad del fabricante. Si se utilizan los resultados del CoA para aceptar determinados atributos de calidad, debe demostrarse inicialmente la fiabilidad de los resultados del proveedor y verificarse posteriormente de forma periódica.
FDA solicita una revisión independiente del sistema de materiales que incluya proveedores de componentes, envases y cierres, adecuación de las fechas de caducidad o reanálisis y criterios de selección, cualificación y descalificación de proveedores.
Programa de estabilidad inadecuado
La FDA también identificó deficiencias importantes en el programa de estabilidad utilizado para justificar las fechas de caducidad de los medicamentos.
Los estudios acelerados presentaban puntos temporales sin resultados y no existía registro de las condiciones controladas de humedad. Además, se habían obtenido resultados de viscosidad fuera de especificación que no fueron investigados. También se detectó un resultado no conforme de viscosidad a los 12 meses en estabilidad a largo plazo.
La compañía propuso realizar nuevos estudios, pero FDA consideró la respuesta insuficiente porque no se había demostrado que los métodos analíticos fueran indicativos de estabilidad.
¿Qué debe incluir un programa de estabilidad adecuado?
Entre las medidas solicitadas por FDA se encuentran el uso de métodos indicativos de estabilidad, estudios de cada medicamento en su sistema envase-cierre comercial y un programa continuo en el que se incorporen anualmente lotes representativos.
También deben definirse previamente los atributos que se analizarán en cada punto temporal. El objetivo es demostrar que los atributos químicos, microbiológicos y físicos que pueden cambiar durante el almacenamiento permanecen dentro de especificaciones durante toda la vida útil declarada.
Falta de validación de procesos y de limpieza
La Unidad de Calidad tampoco había garantizado la validación de los procesos de fabricación de los medicamentos OTC ni la validación de la limpieza de los equipos no dedicados.
FDA solicita un programa de validación que asegure el estado de control durante todo el ciclo de vida. Debe incluir PPQ (Process Performance Qualification) y monitorización continua de la variabilidad intra e interlote.
Para la validación de limpieza exige considerar las condiciones de peor caso. Entre ellas se incluyen productos de mayor toxicidad o potencia, menor solubilidad, mayor dificultad de limpieza, zonas de muestreo difíciles de limpiar y tiempos máximos antes de efectuar la limpieza.
Fallos repetidos y CAPA ineficaces
Otro hallazgo fue la repetición de fallos en juntas de equipos de fabricación sin investigaciones y CAPA adecuadas. FDA solicita reforzar la detección de problemas de equipos e instalaciones, las reparaciones, el mantenimiento preventivo, las actualizaciones tecnológicas y la revisión continua por la dirección.
Pero probablemente el aspecto más significativo de la Warning Letter sea la reiteración. En 2024 la compañía ya se había comprometido a validar los procesos y la limpieza. En la inspección de 2026 estas actividades seguían sin completarse.
ASINFARMA y la Unidad de Calidad
La repetición de problemas identificados anteriormente demuestra una supervisión insuficiente por parte de la dirección. En este caso es necesaria una evaluación integral de la Unidad de Calidad, incluyendo su autoridad, recursos, revisión de lotes, investigaciones y capacidad para garantizar que los productos cumplen los requisitos de identidad, potencia, calidad y pureza.
Las acciones deben implantarse, generar evidencia y demostrar su eficacia.
Cuando una deficiencia reaparece en la siguiente inspección, el problema deja de ser únicamente técnico y pasa a cuestionar la capacidad del sistema de calidad para mantener el cumplimiento cGMP.
