La FDA emitió una Warning Letter a una empresa sudafricana por múltiples violaciones significativas a las cGMP, incluyendo observaciones críticas relacionadas con Audit Trails y Data Integrity y con el funcionamiento del laboratorio de control de calidad.
Incumplimientos por Audit Trails y Data Integrity
Durante la inspección, la FDA descubrió que la empresa no realizaba controles adecuados sobre los sistemas informáticos para garantizar que solo el personal autorizado pudiera realizar cambios en los registros, especialmente los maestros de producción y control.
Específicamente, se observó que los operadores no registraban ni imprimían las pruebas de integridad de filtros que fallaban; solo se documentaban las que pasaban.
Este comportamiento se repitió en varios días, lo que indica una práctica sistemática de omisión de datos negativos.
Respuesta de la Empresa
La empresa reconoció plenamente la deficiencia y se comprometió a realizar una revisión completa de las auditorías en su equipo de producción.
Sin embargo, la FDA consideró que la respuesta fue inadecuada por las siguientes razones:
- No se proporcionaron detalles sobre los resultados de la investigación
- No se mencionaron medidas correctivas y preventivas efectivas (CAPA)
- Faltaba información sobre el alcance y el período de las revisiones retrospectivas relacionadas con los lotes afectados.
Incumplimientos por controles analíticos
Entre las observaciones más críticas, la FDA señaló que la empresa no implementó procedimientos adecuados de control de calidad para verificar la identidad, potencia y pureza de sus productos.
En particular, la compañía no estableció métodos científicamente sólidos para evaluar adecuadamente las impurezas, lo que pone en riesgo la seguridad del producto terminado.
Uno de los hallazgos más preocupantes fue la omisión de controles específicos para detectar impurezas tóxicas, como el ácido monocloroacético (MCAA), un subproducto potencial del ácido tricloroacético utilizado en el proceso de fabricación.
Aunque Aspen fue alertada previamente por un cliente sobre la presencia de MCAA, la empresa no tomó medidas adecuadas para abordar este problema, lo que demuestra una grave falta de control proactivo.
Validación deficiente de métodos analíticos
Además, la FDA criticó la validación deficiente de los métodos de ensayo utilizados para cuantificar el ácido tricloroacético.
Aspen no realizó estudios de recuperación para demostrar que los métodos eran adecuados para la matriz específica del producto terminado.
Tampoco proporcionó evidencia de que las pruebas de estabilidad fueran capaces de detectar productos de degradación que pudieran surgir durante el almacenamiento.
Incumplimientos por gestión de OOS
Otro punto relevante fue la gestión inadecuada de investigaciones sobre OOS (Out of Specification).
La FDA observó que la empresa cerró investigaciones sin una justificación científica sólida, basándose en explicaciones no concluyentes o en resultados repetidos, lo cual no cumple con las expectativas regulatorias actuales.
Expectativas de la FDA
Audit Trails y Data Integrity
La FDA espera una investigación exhaustiva sobre las inexactitudes en los registros y reportes de datos, incluyendo una descripción detallada del alcance y las causas raíz de las deficiencias en la integridad de los datos. Además, se requiere:
- Una evaluación actual del riesgo potencial de los fallos observados en la calidad de los medicamentos
- Una estrategia de gestión que incluya detalles de un plan global de CAPA
- Una evaluación y plan de remediación para asegurar que la Unidad de Calidad (QU) tenga la autoridad y los recursos necesarios para trabajar eficazmente
La evaluación también debe:
- Determinar si los procedimientos utilizados por la empresa son robustos y apropiados
- Garantizar la supervisión de la unidad de calidad en todas las operaciones para evaluar la adherencia a las prácticas adecuadas
- Asegurar que se realice una revisión completa y final de cada lote y su información relacionada antes de la decisión de disposición de la QU.
Además, se debe asegurar que existan procedimientos apropiados para la revisión de todos los datos electrónicos críticos, como las pruebas de integridad de filtros.
Métodos analíticos y sistema de calidad
La FDA requirió a Aspen que proporcionara un plan de acción correctiva integral que incluyera:
- Revisión completa de los métodos de control de calidad
- Establecimiento de límites justificados para impurezas
- Revalidación de métodos críticos
- Revisión retrospectiva de todos los lotes fabricados con posibles riesgos de impurezas no controladas.
Consecuencias de la Warning Letter
La agencia concluyó que, hasta que Aspen implemente medidas correctivas satisfactorias, podría negarse la aprobación de cualquier nueva solicitud de medicamentos que incluya productos fabricados en dicha instalación.
Además, la FDA podría imponer restricciones adicionales como la importación de productos o la reinspección obligatoria.
