Agua Farmacéutica de Ph. Eur. tendrá una actualización importante. El EDQM y la Ph. Eur. han actualizado las tres monografías relacionadas:
- Monografía “Water for Injections” (0169)
- Monografía “Purified Water” (0008)
- Capítulo General “2.2.44 Total Organic Carbon (TOC) in water for pharmaceutical use”.
En un post anterior analizamos los requisitos para el agua farmacéutica de USP. En este post analizamos los requisitos para el agua farmacéutica de la Farmacopea Europea.
Lo haremos con un enfoque técnico, con énfasis en los sistemas de agua, diseño, calificación, control analítico y su integración en el marco GMP.
Agua farmacéutica de Ph. Eur.
La Comisión de la Farmacopea Europea adoptó los textos revisados de agua para uso farmacéutico, que entrarán en vigor, como parte de la edición 12.3 de la Ph. Eur., el 1 de julio de 2026.
Los objetivos de esta revisión son:
- La necesidad de armonización internacional de los estándares para agua farmacéutica, con las farmacopeas de EE. UU., Japón e India.
- La evolución de las tecnologías analíticas, en especial el uso de TOC como atributo clave, en lugar de pruebas químicas más antiguas como las sustancias oxidables.
- La creciente sofisticación de los sistemas de distribución de agua (PW, WFI) y la exigencia de mayor rigor en control, trazabilidad, tendencia y monitorización bajo un enfoque basado en riesgo y calidad.
¿Cómo afecta a la fabricación industrial?
Desde la perspectiva de la fabricación industrial de medicamentos, estos cambios deben traducirse en una profunda revisión:
- del diseño del sistema
- de los procedimientos de calificación (IQ/OQ/PQ)
- de la monitorización de rutina
- de los criterios de alerta/acción
- de la documentación de soporte.
Cambios en Monografía 0169 – “Water for Injections”
Eliminación del test de sustancias oxidables en el apartado “Sterilised Water for Injections”
El borrador del texto publicado en Pharmeuropa 36.3 indica que en la sección correspondiente al “Water for Injections” estéril se elimina la prueba de sustancias oxidables y se sustituye por el TOC como método obligatorio.
Este cambio implica que el control químico tradicional se considera obsoleto comparado con el TOC, más sensible y no selectivo para la detección de impurezas orgánicas.
Para los sistemas de agua farmacéutica esto conlleva:
- Adecuar la instrumentación analítica: Instalar un medidor de TOC y validar el método según capítulo 2.2.44.
- Revisar los procedimientos de muestreo, frecuencia, tendencia, alarmas de TOC (ej. límite 0,50 mg/L)
- Actualizar la documentación de cualificación (protocolos OQ/PQ) para que incluyan explícitamente el parámetro TOC y la supresión del test de sustancias oxidables.
Ajuste del límite de TOC y cambio de unidades en “Residue on evaporation”
El borrador indica además un ajuste del límite para TOC: la cifra 0,5 mg/L se expresa ahora con más precisión: 0,50 mg/L.
Asimismo, el test de “Residue on evaporation” cambia sus unidades: De porcentaje a ppm (partes por millón) lo que implica mayor precisión y consistencia del resultado.
Técnicamente, esto comporta:
- Revisar los sistemas de análisis para asegurar que pueden informar en ppm correctamente
- Ajustar los sistemas de alarma / acción para reflejar el nuevo formato de unidad
- Revisar la documental (especificaciones, procedimientos, registros) para alinear con el nuevo formato.
Impacto en producción de WFI y sistemas de distribución
Aunque el borrador no lo detalla en su totalidad, el hecho de revisar la monografía 0169 junto con la 0008 y el capítulo 2.2.44 evidencia una intención de flexibilizar tecnologías de producción (por ejemplo, permitir membranas, RO + UF, etc.) aunque la destilación sigue siendo el método de referencia.
Para la industria esto significa:
- Evaluar si el sistema existente (por ejemplo, RO + UF) es justificable y está validado frente al nuevo estándar
- Confirmar que la monitorización de distribución (caudalímetros, recircularización, número de Reynolds, control de biofilm, monitorización microbiológica) soporta la calidad especificada
- Revisar la cualificación del sistema de agua para demostrar la equivalencia del método de producción, si no es destilación tradicional.
Cambios en Monografía 0008 – “Purified Water”
En la monografía “Purified Water (0008)” se alinea el límite de TOC con el de la 0169, es decir 0,50 mg/L, y se adaptan las unidades de “Residue on evaporation” a ppm.
Desde un punto de vista técnico, esto requiere que los sistemas de agua purificada (PW) sean revisados de la siguiente forma:
- Validar la instrumentación de TOC para PW y establecer los límites de alerta/acción correspondientes
- Asegurar que los muestreos de rutina, la frecuencia y los puntos de redistribución en la planta (loops, retorno, uso) estén configurados para captar tendencias con TOC como atributo clave
- Actualizar la documentación de control de calidad, los procedimientos, los sistemas de alarma y los informes de tendencias para reflejar el nuevo límite y la nueva unidad de medida.
De especial interés para sistemas con antecedentes de contaminación microbiana es que la coherencia entre parámetros químicos y microbiológicos se debe reforzar: un nivel bajo de TOC es condición necesaria, pero no suficiente, para el control microbiano.
Por tanto, conviene revisar que los históricos, alarmas, acciones correctivas y mantenimiento del sistema de distribución están alineados.
Cambios en el Capítulo General 2.2.44 – “Total Organic Carbon (TOC) in water for pharmaceutical use”
El capítulo general 2.2.44 también ha sido revisado con cambios relevantes:
- El término “highly purified water” se sustituye por “water”, definiéndose como un agua que cumple especificación de conductividad ≤ 1,0 µS/cm a 25 °C y TOC ≤ 0,1 mg/L.
- Se han reemplazado los reactivos “sacarosa R” y “1,4-benzoquinona R” por “chemical reference substances (CRSs)”, lo que facilita la aplicación del método TOC.
Este capítulo es clave porque constituye el método de referencia para la medición de TOC en aguas farmacéuticas y debe ser integrado en el control analítico de sistemas.
Las implicaciones para la industria son:
- Asegurar que el instrumento de TOC está validado de acuerdo con el método descrito en el capítulo 2.2.44: rango, exactitud, repetibilidad, sensibilidad
- Verificar que el agua de referencia para el método cumple con la exigencia de ≤ 1,0 µS/cm y TOC ≤ 0,1 mg/L. Esto puede conllevar definir un agua de patrón interno o comprar un agua calibrada conforme a CRS.
- Actualizar los protocolos de control de calidad, calibración, verificación periódica de instrumentos TOC, trazabilidad del agua de referencia, así como los registros y formación del personal.
Además, este cambio refuerza el enfoque de la monitorización de TOC como atributo crítico de calidad (CQA) para los sistemas de agua.
Agua farmacéutica de Ph. Eur.: Implicaciones GMP
Desde una perspectiva de fabricación industrial de medicamentos con exigencia GMP, los cambios que la Ph. Eur. ha introducido implican una revisión estructurada de varios elementos clave del sistema de agua:
Diseño y tecnología de producción/distribución
- Evaluar si el sistema existente (PW o WFI) cumple los requisitos de calidad final conforme al nuevo estándar de TOC y conductividad.
- Verificar que la tecnología de producción (destilación, RO + UF, membranas) está justificada, validada y documentada, considerando que la monografía WFI ha evolucionado para permitir tecnologías alternativas.
- Revisar la red de distribución: caudal, recircularización, turbulencia (número de Reynolds), residuos, biofilms, monitorización microbiológica y TOC.
- Asegurar que la sanidad del sistema, limpieza, mantenimiento y verificación microbiológica están en línea con un enfoque proactivo de control de calidad.
Cualificación (IQ/OQ/PQ) y monitorización de rutina
- Incluir en los protocolos de calificación los nuevos parámetros: TOC con límite 0,50 mg/L (o el que se defina localmente), método validado según 2.2.44, equipo TOC calibrado con CRS.
- En OQ/PQ asegurar que el sistema demuestra cumplimiento en condiciones normales de operación, monitorización continuada de conductividad, TOC, microbiología, tendencias, alarmas y acciones correctivas.
- La monitorización rutinaria debe reflejar los nuevos requisitos: análisis de TOC al menos diario (o según riesgo), puntos de muestreo estratégicos (salida, loop retorno, puntos de uso), integración de resultados en un sistema de gestión de tendencias, definición de niveles de alerta/acción.
- La gestión documental debe actualizarse: especificaciones internas de agua, procedimiento de muestreo, procedimiento de análisis de TOC, registros de tendencia, plan de mantenimiento y sanitización.
- Formación del personal: el personal operativo y de calidad debe estar al tanto de los cambios en monografías, entender la importancia del TOC, interpretar tendencias, responder a alarmas y desviaciones.
Control analítico y gestión de desviaciones
- El control de TOC debe considerarse como atributo crítico de calidad (CQA) del sistema de agua. Un incremento sistemático de TOC puede anticipar problemas microbianos, acumulaciones de materia orgánica, deterioro de membranas o biofilms.
- Aunque la revisión no hace énfasis directo en microbiología, desde un enfoque de sistema de agua se integra: mantener bajos los niveles de TOC favorece el control microbiano.
- Las desviaciones deben documentarse: valores de TOC fuera de especificación o de tendencia, conductividad elevada, recircularización ineficiente, caída de presión en membranas, incremento de carga microbiana. Establecer acciones correctivas y seguimiento.
- Revisar planes de mantenimiento y sanitización del loop de distribución, puntos de retorno, puntos muertos, filtros de carbón, membranas, válvulas.
- Integrar alertas cruzadas: por ejemplo: TOC elevado y conductividad elevada pueden sugerir deterioro de membrana / biofilm. Microbiología alterada + TOC elevado requiere investigación de la causa raíz.
ASINFARMA y el Agua Farmacéutica de Ph. Eur.
La revisión de las monografías de la Ph. Eur. sobre aguas farmacéuticas representa un hito técnico significativo para la industria farmacéutica.
La sustitución del test de sustancias oxidables por el método TOC en la monografía 0169, la alineación del límite de TOC en la monografía 0008, y la actualización del capítulo general 2.2.44 muestran una clara evolución hacia métodos instrumentales más sensibles, un enfoque de monitorización continua y sólidos fundamentos de calidad basada en riesgo.
Desde la fabricación industrial de medicamentos, estos cambios obligan a una revisión estructurada del sistema de agua: diseño, calificación, monitoreo, análisis, formación y gestión documental.
Para los profesionales de sistemas de agua farmacéutica, fabricantes y auditores GMP, el mensaje es claro: ajustar los sistemas existentes para cumplir este nuevo marco antes de la fecha de entrada en vigor (1 de julio de 2026).
