Elementos de la estrategia de control

En este post desarrollaremos los elementos que componen la estrategia de control

Atributos de las materias primas

Para muchas materias primas puede ser adecuada la selección basada en el grado de pureza y las características fisicoquímicas o microbiológicas. Sin embargo, para materiales de alto riesgo, las especificaciones deben basarse en la comprensión de su contribución a la variabilidadVariabilidad de producto: Puede incluir cambios en los CQAs

Variabilidad de proceso: Pueden incluir inconsistencias en rendimientos, cinéticas de reacción, filtrabilidad, etc.

Especificaciones en proceso y de liberación

Deben estar relacionadas con la seguridad y la eficacia del medicamento, o asegurar la consistencia del producto. Por lo tanto, un resultado fuera de especificaciones (en proceso o producto) descalifica el material para uso clínico o comercial.

ICH Q6 proporciona una guía para definir especificaciones

Controles en proceso – In-Process Control (IPC)

Son inputs del proceso y se realizan durante la producción para monitorizar y ajustar el proceso si es necesario. Su objetivo es asegurar que los productos intermedios o finales, sean conformes con las especificaciones y los criterios de calidad

Parámetros de comportamiento – Performance Parameters

Son outputs del proceso que no pueden controlarse directamente, pero que son indicadores de que el proceso se comporta como se espera

Parámetros críticos de proceso (Critical Process Parameter – CPP)

Parámetro del proceso cuya variabilidad tiene un impacto sobre un atributo crítico de calidad, y que por lo tanto, debe ser monitorizado y controlado para asegurar que el proceso genera la calidad deseada

Parámetros clave de proceso (Key Process Parameter – KPP)

Parámetro del proceso que debe ser cuidadosamente controlado dentro de un estrecho rango porque, a pesar de que no afecta a los atributos de calidad del producto, es esencial para el rendimiento del proceso

Parámetro no clave de proceso (Non-Key Process Parameter – Non-KPP)

Un parámetro del proceso que, si sale de los límites de aceptación puede tener impacto sobre la calidad o el rendimiento, pero que ha demostrado que se controla fácilmente, o que tiene límites de aceptación muy amplios

Set points y rangos de parámetros de proceso

Se establecen en base a los efectos que produce la variación de ese parámetro en el producto final, y la capacidad que tiene el equipo para mantenerlo estable durante la operación

Incluyen los rangos para las alarmas y las desviaciones

Los rangos se clasifican en:

• Rangos operativos normales (Normal Operating Ranges-NORs)
• Rangos aceptables demostrados (Proven Acceptable Ranges-PARs)

Monitorización del proceso

La monitorización del proceso incluye:

• Medición de datos de parámetros durante el proceso (flujo, temperatura, volumen, tiempo, pH, etc.)
• Planes estadísticos de toma de muestras durante el proceso (por variables o por atributos)
• Controles y ensayos analíticos específicos o inespecíficos

La monitorización del proceso comienza en la Etapa 1 de la validación (Diseño del proceso), es parte integral de la Etapa 2 (Cualificación del proceso), y puede evolucionar durante la Etapa 3 (Monitorización continuada del proceso)

Tiempos de proceso y de almacenamiento

Las condiciones y los tiempos de proceso y de almacenamiento son parte esencial de la estrategia de control para todos los APIs, semielaborados, bulk y soluciones preparadas. Se deben realizar estudios que soporten los límites definidos

Los límites de cada etapa de proceso también forman parte de la estrategia de control

Tecnología analítica de procesos (Process Analytical Technology – PAT)

Es una forma avanzada de implementar la estrategia de control. Los CQAs se monitorizan a tiempo real y los resultados se utilizan para ajustar los CPPs durante la producción

Se debe conocer muy bien la relación entre los CQAs y los CPPs (utilizando modelos matemáticos multivariables), y describir el algoritmo de ajuste de los CPPs en base a la respuesta del proceso.

Estrategia de control y Anexo 1 EU GMP

En el post siguiente aplicaremos el concepto de estrategia de control a la fabricación de productos estériles, según se define en la nueva versión del Anexo 1 de las EU GMP.