Investigar desviaciones GMP: Secuencia paso a paso

En la práctica industrial, una desviación GMP suele empezar como una incidencia concreta. Un valor fuera de rango, una intervención no prevista, un elemento inesperado, una etapa mal ejecutada o un registro incompleto o incorrecto.

Sin embargo, desde la óptica regulatoria, la desviación no es el problema en sí. Es el punto de partida de un recorrido formal que debe conducir a una decisión técnicamente defendible y, si el sistema funciona bien, a una mejora real del proceso.

Secuencia para realizar una investigación

Para investigar desviaciones GMP lo importante es entender que cada paso exige trabajo técnico, juicio científico y disciplina documental.

Debemos seguir una secuencia de pasos predefinida, teniendo en cuenta el sistema de calidad farmacéutico (ICH Q10), la prevención de riesgos (ICH Q9), y los requisitos sobre CAPA, gobernanza del sistema de calidad y toma de decisiones basada en evidencia.

Primero se documenta la desviación. Después se investiga de forma estructurada. Luego se definen acciones. A continuación, se evalúa el impacto. Más tarde se comprueba la eficacia de las medidas adoptadas. Y, finalmente, se utiliza lo aprendido para mejorar el proceso.

Y hay que evitar dos atajos muy frecuentes. El primero es cerrar una investigación con una causa vaga o no demostrada. El segundo es invocar el error humano como explicación final sin descartar antes fallos de diseño, procedimiento, formación o supervisión.

Paso 1. Cuando ocurre la desviación: documentar, formalizar y contener

El primer paso no es investigar. Es asegurar que la desviación quede registrada de forma completa, contemporánea y aprobada por una persona competente. El capítulo 5 de las EU-GMP exige aprobación escrita por una persona competente, y el capítulo 4 pide reflejar en la documentación de lote cualquier problema especial y su autorización correspondiente.

El mensaje es sencillo. Una desviación nunca puede permanecer en el terreno informal.

Desde el punto de vista operativo, esta fase tiene cuatro tareas.

• La primera es describir el hecho con precisión: qué ocurrió, cuándo, dónde, qué cantidad, en qué lote, en qué etapa, y quién lo detectó.
• La segunda es asegurar la contención inmediata: bloqueo del lote, segregación de materiales, paralización del equipo o evaluación de continuidad controlada, según el riesgo.
• La tercera es preservar la evidencia: registros de equipo, datos electrónicos, alarmas, secuencias del sistema, logbooks, elementos y testimonios relevantes.
• La cuarta es clasificar provisionalmente la desviación para priorizar el nivel de respuesta.

Muchos problemas posteriores nacen aquí. Si la descripción inicial es imprecisa, la investigación parte con sesgo. Si no se preservan los datos, la reconstrucción del evento queda debilitada. Y si no se decide pronto la medida de contención, el impacto puede extenderse a otros lotes o a otras operaciones.

Paso 2. Investigación estructurada: profundidad proporcional al riesgo

Una vez formalizada la desviación, comienza la investigación. Tanto ICH Q10 como PIC/S insisten en que el análisis de causa raíz debe tener un nivel de esfuerzo adecuado y que la formalidad de la investigación debe ser proporcional al riesgo.

Eso significa que no todas las desviaciones exigen el mismo despliegue, pero ninguna puede cerrarse con una narrativa superficial. Investigar bien implica reconstruir el evento y no solo resumirlo.

Hay que revisar instrucciones vigentes, registros de fabricación, parámetros del proceso, tendencias históricas, intervenciones de mantenimiento, estado de calibración, entrenamiento de los operadores, cambios recientes y resultados analíticos asociados. Cuando procede, también hay que ampliar la mirada a otros lotes, otras campañas o incluso otros productos.

En esta etapa conviene separar con claridad los tres niveles de análisis.

• El primero es el hecho observado.
• El segundo es la causa inmediata.
• El tercero es la causa raíz.

Por ejemplo, una pérdida de presión es el hecho observado y un filtro mal instalado puede ser la causa inmediata, pero la causa raíz podría residir en instrucciones de montaje ambiguas, una ausencia de verificación independiente posterior al montaje y previa a su uso, o un diseño del sistema que admite el error.

La investigación solo es sólida cuando alcanza este tercer nivel.

Paso 3. Cuando no se identifica una causa raíz concluyente

Puede ocurrir que la causa raíz verdadera no se determine de forma concluyente. ICH Q10 y PIC/S no permiten usar esa incertidumbre como excusa para cerrar el caso sin más. Lo que exigen es identificar la causa más probable o el conjunto de causas más probables y actuar sobre ellas.

Esto tiene implicaciones prácticas importantes.

• Primero, la investigación debe demostrar que agotó de forma razonable las líneas de indagación disponibles. No basta con afirmar que no se encontró causa. Hay que documentar qué hipótesis se evaluaron, qué datos las apoyaban o descartaban y por qué la evidencia resultó insuficiente para una conclusión definitiva.
• Segundo, la evaluación de impacto debe volverse más conservadora. Si la incertidumbre aumenta, el peso del análisis de riesgos debe aumentar también.
• Tercero, las CAPA no deben diseñarse como si la causa estuviera probada. Deben plantearse diferentes medidas dirigidas a los factores más plausibles y a los puntos de vulnerabilidad detectados.

En otras palabras, una investigación sin causa concluyente no debería terminar en un simple “no se pudo determinar”. Debería terminar en una declaración mucho más madura: “no se dispone de evidencia suficiente para una causa raíz única, pero los datos apuntan a estos mecanismos probables; por ello se adoptan estas medidas técnicas, procedimentales y de control”. Ese enfoque es más honesto y, además, más defendible ante una inspección.

Paso 4. Cuando la causa se atribuye al error humano

Si se sospecha o identifica error humano, esa conclusión debe justificarse y, antes de aceptarla, debe demostrarse que no se han pasado por alto fallos de proceso, procedimiento o sistema. Este principio es esencial porque error humano suele ser la forma más rápida de cerrar una desviación y, a la vez, una de las menos útiles desde el punto de vista preventivo.

En la práctica, atribuir la causa a una persona solo es aceptable después de examinar preguntas incómodas. ¿La instrucción era clara, inequívoca y utilizable en planta? ¿El entorno de trabajo favorecía la ejecución correcta? ¿Había presión de tiempo, multitarea, fatiga o interrupciones? ¿La interfaz del equipo inducía a confusión? ¿Existía verificación independiente? ¿La formación era solo formal o realmente eficaz? ¿Había desviaciones similares previas que indicaban un patrón?

Si alguna de estas respuestas apunta a una debilidad del sistema, el problema deja de ser meramente humano.

Además, cuando el fallo incluye actividad del operador, la acción correctiva no puede reducirse a reentrenar. La formación puede ser parte de la respuesta, pero rara vez basta por sí sola. Las agencias esperan medidas más robustas: rediseño de instrucciones, simplificación de tareas, poka-yoke, refuerzo de controles visuales, automatización selectiva, doble verificación en puntos.

El objetivo no es buscar culpables. Es diseñar un sistema menos propenso al error.

Paso 5. Definición de acciones: CAPA con relación real con la investigación

Una vez entendida la desviación, llega la fase de CAPA. FDA y EMA definen el CAPA como un concepto central del sistema de calidad: corregir la discrepancia, entender su causa y prevenir su recurrencia. Esa definición parece elemental, pero marca una diferencia importante. Las acciones no deben ser genéricas. Deben derivarse de la investigación y mantener trazabilidad con las causas o mecanismos probables identificados.

Por eso conviene distinguir tres capas:

• La corrección inmediata resuelve el problema visible del lote o del evento concreto.
• La acción correctiva actúa sobre la causa raíz o las causas más probables.
• La acción preventiva extiende el aprendizaje a procesos, equipos o productos similares.

Cuando esta arquitectura no existe, el CAPA queda reducido a tareas administrativas y pierde fuerza como instrumento de mejora.

Paso 6. Evaluación de impacto: calidad, seguridad, eficacia y decisión sobre el lote

La fase siguiente es la evaluación del impacto. El Anexo 16 de EU GMP exige valorar el efecto potencial de la desviación sobre la calidad, la seguridad o la eficacia del lote afectado antes de considerar su certificación. EMA, además, aclara que el manejo de desviaciones inesperadas no permite ignorar especificaciones registradas y que el análisis debe demostrar ausencia de impacto adverso cuando se pretenda una decisión favorable.

Este paso obliga a integrar conocimiento científico del proceso y del producto con la gestión del riesgo. No basta con decir que el lote cumple especificaciones finales. Hay que valorar si la desviación compromete atributos críticos, no plenamente monitorizados por el método analítico, si afecta a la robustez del proceso, si obliga a ampliar el programa de validación o de estabilidad, o si cambia la interpretación del estado de control.

Para la QP y para Quality Assurance, esta es probablemente la fase más delicada, porque aquí la investigación se convierte en decisión regulatoria.

Paso 7. Verificación de eficacia: el cierre real no ocurre al implementar la acción

La gestión de la desviación no termina cuando se implementa la CAPA. Tanto ICH Q10 como PIC/S exigen monitorizar y evaluar la eficacia de las acciones.

En términos sencillos, no basta con hacer algo. Hay que demostrar que funcionó.

Esto implica definir desde el principio cómo se medirá la eficacia. Puede ser la ausencia de recurrencia en un periodo razonable, la reducción de eventos similares, la estabilidad de un parámetro crítico, la mejora de cumplimiento documental o la confirmación de desempeño tras un cambio técnico.

Si la eficacia no puede demostrarse, la desviación no ha generado aprendizaje verificable. Solo ha generado actividad.

Paso 8. Mejora de proceso: el punto final más importante

ICH Q10 afirma que la metodología CAPA debe traducirse en mejoras de producto y proceso, y en un mayor entendimiento de ambos. Esta frase cambia por completo la ambición del sistema.

La desviación no debe verse solo como un fallo a corregir. Debe verse como una fuente de conocimiento sobre los límites del proceso, la debilidad de los controles y la madurez real del sistema de calidad farmacéutico.

La mejora de proceso empieza cuando el resultado de la investigación se usa para revisar diseño del proceso, estrategia de control y toma de decisiones.

• A veces la mejora será local: una instrucción más clara, una secuencia de set-up modificada o una alarma reconfigurada.
• Otras veces será sistémica: redefinir un parámetro crítico del proceso, reforzar el análisis de tendencias, cambiar el enfoque de mantenimiento, ajustar el plan de monitorización o revisar la matriz de criticidad del proceso.

En los casos más maduros, la desviación alimenta la revisión periódica de calidad, la gestión del conocimiento y la priorización de futuras mejoras.

Este punto también obliga a pensar en recurrencias, señales débiles y tendencias. Una desviación aislada puede no justificar una reingeniería. Pero varias desviaciones pequeñas, cada una cerrada por separado, pueden revelar un problema de fondo.

Por eso PIC/S insiste en revisar registros y hacer análisis de tendencias.

La mejora de proceso no surge solo de la investigación individual. Surge de conectar eventos, detectar patrones y transformar datos dispersos en decisiones de sistema.

ASINFARMA y la investigación de desviaciones

Investigar desviaciones GMP no es un expediente que se tramita.

Es un camino regulatorio completo. Empieza con documentación y contención. Continúa con una investigación estructurada. Obliga a tomar posición cuando la causa no es concluyente. Exige rigor adicional cuando aparece el error humano. Conduce a CAPA técnicamente vinculadas con la investigación. Pasa por una evaluación formal del impacto. Y solo se completa cuando las acciones demuestran eficacia y el proceso mejora.

El verdadero esfuerzo detrás de una desviación no es burocrático. Es científico, organizativo y regulatorio.