USP <1664.5> Lixiviables en formas farmacéuticas orales

El nuevo USP <1664.5> marca un punto de inflexión en la evaluación de extraíbles y lixiviables en formas farmacéuticas orales.

Hasta ahora, la atención regulatoria y técnica se había centrado principalmente en formas parenterales, inhaladas y otros sistemas de administración considerados de mayor riesgo.

Sin embargo, la creciente sofisticación de las formulaciones orales, junto con la diversidad de envases y procesos de fabricación asociados, han puesto de manifiesto la necesidad de un marco específico.

El nuevo USP <1664.5> Lixiviables en formas farmacéuticas orales, proporciona criterios claros a considerar tanto en el diseño como en la validación.

USP <1664.5>: Un marco de referencia

El objetivo de <1664.5> es proporcionar una guía práctica, clara y aplicable para identificar, evaluar y controlar los posibles lixiviables que pueden migrar desde equipos de fabricación y envases hacia las formas orales.

Aunque las formas sólidas, semisólidas y líquidas por vía oral se consideran de bajo riesgo en comparación con otras vías, no están libres de riesgos asociados a la migración de aditivos, plastificantes, monómeros o metales pesados.

El capítulo <1664.5> aporta criterios diferenciados según la forma farmacéutica y las condiciones de exposición.

Formas farmacéuticas orales

Las formas farmacéuticas orales constituyen el grupo más extenso y tradicional de medicamentos. Se dividen en tres categorías principales:

• Formas líquidas: incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. Son homogéneas y contienen el API disuelto o disperso en un vehículo acuoso u oleoso, acompañado de agentes solubilizantes, estabilizantes y conservantes.
• Formas semisólidas: pastas y suspensiones densas donde el principio activo se dispersa en bases acuosas, glicólicas o lipídicas. Suelen requerir envases flexibles de alta barrera, como tubos laminados multicapa.
• Formas sólidas: comprenden comprimidos, cápsulas, polvos, granulados y mezclas. Representan la mayor parte de los medicamentos orales y suelen envasarse en frascos de HDPE, PET o en blíster de PVC/PVDC, aluminio u otros laminados de alta barrera.

Cada categoría plantea retos particulares respecto a la interacción con los materiales de envase y los equipos de fabricación.

Por ejemplo, mientras que en los sólidos el riesgo de lixiviables orgánicos es bajo, en los líquidos y semisólidos la posibilidad de migración de aditivos poliméricos, plastificantes o monómeros residuales es mayor.

Envases: primera línea de riesgo

El capítulo <1664.5> dedica especial atención a los equipos de envasado, que constituyen la principal fuente de lixiviables en productos orales. Entre los aspectos clave destacan:

• Frascos multidosis: generalmente de vidrio o plásticos como HDPE o PET. Aunque el vidrio es inerte, los recubrimientos y cierres pueden liberar compuestos. En plásticos, la presencia de antioxidantes, plastificantes o residuos de polimerización es un foco potencial de migración.
• Envases monodosis: viales, botellitas o sobres unitarios. Los laminados multicapa que los componen requieren validación específica por el riesgo de migración a corto plazo.
• Blíster para sólidos: combinaciones de PVC, PVDC, PET, aluminio y PCTFE. Cada material aporta propiedades de barrera, pero también introduce riesgos específicos, como interacciones con el API o formación de nitrosaminas en presencia de nitrocelulosa en las cubiertas de aluminio.

USP <1664.5> enfatiza que, aunque el riesgo global en formas sólidas es bajo, la complejidad de los envases modernos justifica evaluaciones dirigidas, especialmente en escenarios de almacenamiento prolongado o en medicamentos de uso crónico.

Equipos de fabricación: Más allá del acero inoxidable

Los equipos de fabricación de formas farmacéuticas sólidas suelen estar compuestos de acero inoxidable y otros materiales metálicos, considerados seguros frente a lixiviables orgánicos.

Sin embargo, <1664.5> introduce matices importantes:

• Componentes plásticos en equipos de llenado y envasado: juntas, mangueras, válvulas y recubrimientos poliméricos pueden liberar compuestos orgánicos cuando se exponen a temperaturas elevadas o solventes.
• Procesamiento de semisólidos: al requerir temperaturas más altas, se incrementa el riesgo de migración desde elastómeros o adhesivos de los sistemas de transferencia.
• Granulación húmeda en sólidos: aunque el contacto principal es sólido-sólido, la fase líquida transitoria puede favorecer la extracción de impurezas de ciertos componentes plásticos.

La USP señala que, en la mayoría de los casos, los sistemas metálicos no requieren caracterización adicional, salvo cuando se detecte riesgo de lixiviables inorgánicos, como metales pesados.

Contexto regulatorio internacional

El capítulo <1664.5> no surge de forma aislada, Se integra en un marco normativo global que incluye:

• USP <1664> Assessment of Drug Product Leachables Associated with Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems. Evaluación de lixiviables de productos farmacéuticos asociados con sistemas de envasado y administración farmacéutica
• FDA Guidance for Industry: Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics (1999): Este texto reconoce que el riesgo de interacción en sólidos es bajo, mientras que en líquidos la compatibilidad con las regulaciones de aditivos indirectos para alimentos suele ser suficiente.
• USP <661> y <661.2>: Normas para sistemas de envasado plástico y materiales de construcción, base de referencia para demostrar la idoneidad de envases plásticos.
• USP <665> y <1665>: Relativas a componentes plásticos en procesos de fabricación y su caracterización, clave para interpretar la aplicabilidad de <1664.5> en sistemas de fabricación.
• Regulaciones 21 CFR Parts 174–186: Normas de la FDA sobre aditivos indirectos en contacto con alimentos, aplicadas como criterio de seguridad equivalente en productos farmacéuticos orales.

Este alineamiento con normativas ya consolidados refleja una estrategia regulatoria basada en equivalencias. La seguridad de las formas orales se evalúa de manera comparable a la de los alimentos, aunque con la diferencia sustancial de que las dosis farmacéuticas implican exposiciones mucho menores.

Evaluación química y estudios de lixiviables

Uno de los aportes más relevantes del capítulo es que da claridad sobre cuándo y cómo realizar estudios de extraíbles y lixiviables.

La USP establece un enfoque basado en el riesgo y la caracterización previa de materiales:

• Sólidos orales: no requieren estudios adicionales, salvo en casos donde intervienen desecantes, rellenos absorbentes u otros materiales en contacto directo.
• Líquidos acuosos simples (sin cosolventes ni surfactantes): basta con demostrar conformidad con las regulaciones alimentarias aplicables.
• Líquidos acuosos con potenciadores de extracción (cosolventes, solubilizantes, surfactantes): requieren estudios de extraíbles si la regulación alimentaria no cubre adecuadamente el escenario de migración.
• Fabricación con componentes plásticos: deben caracterizarse con pruebas de extraíbles; si los resultados son inferiores al 30 % de la PDE del compuesto, no es necesario avanzar a estudios de lixiviables en el producto final.

Además, USP <1664.5> señala la necesidad de estudios adicionales cuando existen indicios de formación de nitrosaminas, un tema crítico en la regulación contemporánea tras los hallazgos de impurezas en diversos medicamentos.

Los envases con nitrocelulosa en láminas de aluminio son objeto de especial vigilancia.

Impacto en la industria farmacéutica

La implementación de <1664.5> tendrá efectos concretos en diversas áreas de la fabricación industrial de medicamentos:

• Selección de materiales de envase: los departamentos de desarrollo deberán documentar la conformidad de cada material con normativas alimentarias y compendiales, reduciendo la necesidad de estudios adicionales.
• Estrategias de control de proveedores: será necesario exigir a los fabricantes de envases certificados que respalden la seguridad de sus materiales conforme a CFR y capítulos USP.
• Diseño de estudios de estabilidad: la inclusión de escenarios de lixiviables en los protocolos de estabilidad será indispensable para productos líquidos y semisólidos, especialmente en tratamientos crónicos.
• Gestión de riesgo en fabricación: la calificación de equipos con componentes poliméricos deberá revisarse, asegurando que los estudios de extraíbles sean proporcionales al nivel de riesgo identificado
• Inspecciones regulatorias: los auditores de agencias podrán exigir evidencia documental de cumplimiento, incluso si no se han realizado estudios experimentales, siempre que se justifique con base en normativa vigente.