La directriz ICH Q3E Extraíbles y lixiviables es una guía unificada y coherente que permite a la industria y a las agencias regulatorias hablar un mismo lenguaje cuando se trata de evaluar, calificar y controlar estas sustancias potencialmente migratorias.
La seguridad de los medicamentos modernos se construye sobre múltiples capas de control. Durante décadas, la atención regulatoria se centró en las impurezas relacionadas con el principio activo y en la robustez de los procesos de fabricación.
Sin embargo, la complejidad de los productos actuales, que incluyen desde anticuerpos monoclonales hasta terapias avanzadas en sistemas combinados, ha puesto en primer plano otra fuente de riesgo: la interacción entre el medicamento y los materiales que lo acompañan en su ciclo de vida.
Es aquí donde los estudios de Extraíbles y Lixiviables (E&L) adquieren un papel central.
Extraíbles y lixiviables
Los lixiviables son compuestos químicos que pueden migrar desde un material hacia un producto farmacéutico o un dispositivo médico durante su uso o almacenamiento normal, y representan un riesgo para la seguridad del paciente.
A diferencia de los extraíbles, que se liberan bajo condiciones de laboratorio controladas que simulan el peor escenario, los lixiviables se producen en condiciones de uso reales y son de preocupación regulatoria para la FDA y la EMA.
Un marco regulatorio en evolución
La aparición de ICH Q3E no debe entenderse como un ejercicio aislado, sino como el resultado de años de discusión entre agencias, industria y expertos académicos.
En la práctica, cada región había desarrollado enfoques propios para manejar los riesgos de E&L.
En Estados Unidos, la FDA emitía guías específicas para envases primarios y dispositivos médicos.
En Europa, la EMA seguía criterios inspirados en toxicología clásica y farmacopeas.
Japón, por su parte, mantenía exigencias particulares en función de su marco regulatorio.
El resultado era una fragmentación que obligaba a los fabricantes a diseñar estrategias múltiples, con estudios repetidos y narrativas regulatorias divergentes.
Q3E busca superar esa dispersión mediante un lenguaje común, estructurado en torno a principios toxicológicos armonizados, conceptos claros de umbrales y un énfasis en la gestión de riesgos.
Gestión de riesgos y ciencia aplicada
El núcleo del lineamiento es su carácter basado en riesgos. En lugar de exigir estudios exhaustivos para cada componente, Q3E propone identificar dónde reside el verdadero peligro.
Esto se traduce en un análisis detallado de la probabilidad de migración y del daño potencial al paciente.
La probabilidad de migración depende de factores como la solubilidad del material, las condiciones de contacto, el tiempo de exposición y las propiedades fisicoquímicas de la formulación.
El daño potencial, por su parte, se relaciona con la toxicidad inherente del compuesto, la vía de administración y la vulnerabilidad de la población diana.
Una solución oftálmica administrada en neonatos, por ejemplo, no puede evaluarse con los mismos criterios que un jarabe oral de uso en adultos.
Esta lógica de proporcionalidad permite asignar recursos analíticos de manera eficiente, sin comprometer la seguridad.
Los umbrales que definen las decisiones
Uno de los aspectos más valiosos del Q3E es la definición clara de los umbrales que orientan el trabajo analítico y toxicológico.
El umbral de preocupación por la seguridad
El umbral de preocupación por la seguridad (Safety Concern Threshold – SCT) funciona como una frontera mínima de seguridad. Es el punto por debajo del cual la exposición a un compuesto no plantea un riesgo relevante para la salud.
El umbral de evaluación analítica
A partir de este valor se calcula el umbral de evaluación analítica (Analytical Evaluation Threshold – AET), que se convierte en la referencia práctica para los laboratorios.
Si un pico analítico supera el AET, debe ser identificado y evaluado. Por el contrario, aquellos que quedan por debajo pueden descartarse de manera justificada.
Este criterio evita que los estudios se conviertan en ejercicios interminables de persecución de trazas irrelevantes.
El umbral de calificación
Al mismo tiempo, Q3E define la figura del umbral de calificación (Qualification Threshold – QT), que marca el límite a partir del cual una sustancia no mutagénica debe ser calificada toxicológicamente.
En conjunto, estos tres valores ofrecen un mapa claro para tomar decisiones con base en datos y no en intuiciones.
Clasificación de los lixiviables
La clasificación de los lixiviables en tres categorías añade una capa adicional de racionalidad.
Compuestos de Clase 1
Los compuestos de Clase 1, que incluyen sustancias mutagénicas, carcinógenas o altamente potentes, requieren siempre atención prioritaria.
Para ellos se demanda un PDE específico y una estrategia de control estricta.
Compuestos de Clase 2
Los compuestos de Clase 2, exigen una evaluación caso por caso.
Compuestos de Clase 3
Los compuestos de Clase 3, cuya toxicidad es tan baja que pueden aceptarse hasta niveles de 1 mg/día sin más justificación
Esta taxonomía no solo ordena la complejidad, sino que también orienta a los equipos analíticos y toxicológicos sobre dónde concentrar esfuerzos.
Extraíbles y lixiviables en materiales plásticos
Los ejemplos prácticos ayudan a comprender el alcance de Q3E.
Pensemos en un vial de vidrio sellado con un tapón de elastómero butílico.
Estos tapones, además de caucho, contienen aditivos que facilitan su manufactura y desempeño.
Durante los estudios de extraíbles pueden detectarse compuestos como nitrosaminas o derivados de aminas, especialmente tras tratamientos de esterilización.
Si el medicamento almacenado es una solución inyectable, el riesgo se amplifica y se requiere un estudio de lixiviables en condiciones de almacenamiento acelerado y real.
Otro caso es el uso de bolsas de PVC para nutrición parenteral.
Históricamente, estas bolsas liberaban DEHP, un plastificante con efectos adversos sobre la reproducción.
Bajo el marco de Q3E, un fabricante debe demostrar que el nivel de DEHP liberado se mantiene por debajo del SCT y justificar, mediante una evaluación toxicológica robusta, la aceptabilidad de su uso.
Estos ejemplos muestran que la teoría de los umbrales encuentra aplicación inmediata en problemas cotidianos de la industria.
Analítica de extraíbles y lixiviables
La parte técnica de los estudios E&L descansa en metodologías analíticas de alta sensibilidad y especificidad.
Los extraíbles suelen investigarse bajo condiciones extremas de temperatura, pH y solventes, con el fin de maximizar la liberación de compuestos.
En estas fases se utilizan técnicas como cromatografía de gases y líquidos, espectrometría de masas y métodos elementales para detectar metales.
Posteriormente, los estudios de lixiviables se enfocan en condiciones reales de contacto, incluyendo la vida útil del producto.
Esta transición entre escenarios extremos y condiciones normales garantiza que ningún riesgo relevante quede fuera de la evaluación.
El desafío analítico consiste en equilibrar la sensibilidad con la robustez del método, de modo que el AET se convierta en un valor alcanzable con validez regulatoria.
El ciclo de vida y la gestión de cambios
Una de las innovaciones más relevantes de Q3E es su visión de ciclo de vida.
Los datos de E&L no se conciben como un requisito de desarrollo inicial que se archiva tras la aprobación. Al contrario, deben actualizarse cada vez que un cambio afecte a los materiales o procesos.
Cambiar de proveedor de resina plástica, modificar un proceso de esterilización o introducir un nuevo recubrimiento en un dispositivo disparan la necesidad de reevaluar el perfil de E&L.
Este enfoque dinámico se alinea con los principios de mejora continua y asegura que la seguridad del paciente se mantenga inalterada a lo largo de toda la vida comercial del medicamento.
Ejemplo de aplicación en la práctica industrial
Imaginemos una compañía que desarrolla una suspensión inyectable en un cartucho de polipropileno acoplado a un sistema de autoinyector.
En la fase de desarrollo, se diseñan estudios de extraíbles sometiendo al polipropileno a solventes representativos y a temperaturas elevadas. Los resultados muestran la presencia de oligómeros y antioxidantes por encima del AET.
Se procede entonces a un estudio de lixiviables en condiciones reales de almacenamiento durante 24 meses. Los análisis revelan que la migración efectiva al producto es mínima y que las concentraciones finales quedan por debajo del QT.
Con estos datos, el equipo toxicológico concluye que no existe riesgo para el paciente. La narrativa regulatoria se completa con un informe claro que describe las condiciones del estudio, los métodos empleados, la justificación toxicológica y el vínculo con los umbrales definidos en Q3E.
Este ejemplo sintetiza cómo la teoría se traduce en decisiones prácticas que permiten avanzar sin comprometer la seguridad.
ASINFARMA y los extraíbles y lixiviables
El borrador ICH Q3E constituye un hito en la evolución del marco regulatorio internacional. Su fortaleza radica en la claridad conceptual, la integración de principios toxicológicos modernos y la coherencia con otras guías ICH.
Para la industria, representa una oportunidad de optimizar recursos, reducir redundancias y construir expedientes regulatorios más sólidos.
Además, al ofrecer ejemplos prácticos y un enfoque proporcional, facilita la adopción en contextos muy diversos, desde grandes plantas de biológicos hasta fabricantes de genéricos.
La clave estará en que las organizaciones adopten el lineamiento de manera proactiva, integrando los estudios de E&L en sus programas de calidad y gestionando los datos como parte de un ciclo de vida en permanente actualización.
Solo así se logrará que los medicamentos lleguen al paciente no solo con la potencia y pureza requeridas, sino también libres de riesgos invisibles que podrían comprometer su seguridad a largo plazo.
