Cálculo de límites en la validación de limpiezas

En un post anterior “Riesgos en instalaciones dedicadas o compartidas”, hablabamos de que no existe un criterio oficial definido para calcular los límites aceptables de exposición para la contaminación cruzada entre los productos fabricados en instalaciones compartidas.

Según se define en el «Concept Paper on the development of toxicological guidance for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities« que se publicó en Octubre 2011, el EMA’s Inspectors Working Group, junto con el EMA’s Safety Working Party (SWP) están trabajando los temas relacionados con las instalaciones dedicadas y la determinación de límites aceptables para la validación de limpieza. La cuestión clave a contestar está relacionada con el máximo permitido de transferencia entre los productos fabricados en la misma instalación.

Se están cuestionando los límites más frecuentemente utilizados en las validaciones de limpieza (el 1/1000 de la dosis y el criterio de 10 ppm), ya que estos valores no tienen en cuenta los datos farmacológicos y toxicológicos disponibles.

El lead effect

El llamado lead effect o efecto principal de una sustancia, es el primer efecto que se produce al aumentar las dosis de un medicamento. Este efecto puede ser la acción farmacológica deseada, o pueden ser efectos adversos indeseables como, por ejemplo, teratogenicidad en caso de un medicamento para tratar el cáncer.

Para tener en cuenta estos efectos una posibilidad es usar el valor de Exposición Diaria Admisible (ADE –Acceptable Daily Exposure). El calculo se basa en las propiedades toxicológicas y farmacológicas completas y reales de la sustancia, que básicamente incluyen su efecto principal, el Nivel Sin Efecto Observado (NOEL – No Observed Effect Level) para ese efecto principal, las indicaciones relativas a su biodisponibilidad y los factores de seguridad adecuados.

Los valores máximos calculados sobre la base de la ADE generalmente exceden los limites anteriores, basados en los criterios de 100 ppm o 1/1000 de la dosis diaria. Las sustancias con un lead effect, que no sea el mismo que el efecto farmacológico terapéutico,  pueden conducir a límites más estrictos para la validación de la limpieza, sin olvidar que también hay que tener en cuenta las diferentes formas farmacéuticas, de hecho, para fijar el límite de un producto contaminante A (por ejemplo por vía oral), un factor importante a considerar es si el producto B posterior se administrará también por vía oral o por vía parenteral.

Tampoco está claro aún si para determinados productos (como antibióticos, hormonas o citostáticos) se detallará más la necesidad de instalaciones específicas, por ejemplo con una lista detallada de productos.

De todas formas está permitida la fabricación de sustancias muy activas en instalaciones de uso múltiple, siempre y cuando el fabricante haya realizado una evaluación científica del riesgo, lo que le exime de la obligación de producir en una planta monoproducto.

Se espera que la nueva guía de la EMA ponga fin a estas áreas grises y que contenga ciertos pilares para analizar los riesgos relacionados, por ejemplo, cálculos de contaminación residual aceptable de acuerdo con los respectivos ADEs.

Se espera que la primera versión de la guía esté disponible en Junio de 2012.