Norma ISO 14644-1

La norma ISO 14644-1 cubre la clasificación de la limpieza del aire en las salas limpias y otros entornos controlados. La clasificación de esta norma se basa exclusivamente en la concentración de partículas en suspensión.

Además, las únicas poblaciones de partículas que se tienen en cuenta para la clasificación son las de distribución acumulativa basada en umbrales (límite inferior) de 0,1 µm a 5 µm.

ISO 14644-1 Part 1: Classification of Air Cleanliness (”14644-1″)
ISO 14644-2 Part 2: Specifications for Testing and Monitoring to Prove Compliance with ISO 14644-1 (”14644-2″)

Federal Standard 209E

ISO 14644-1 e ISO 14644-2 han sustituido a la norma Federal Standard 209E (Airborne Particulate Cleanliness Classes in Cleanrooms and Clean Zones) que era la referencia hace años y que fue cancelada en Noviembre de 2001.

Requisitos GMP para instalaciones de procesos asépticos

Desde una perspectiva GMP, para fabricar formas farmacéuticas estériles mediante procesos asépticos, no es aceptable cualificar las instalaciones, basándose solamente en ISO 14644-1. Se debe utilizar el estándar ISO, en combinación con las normas GMP, guías y referencias relevantes que aseguren que la instalación farmacéutica trabaja bajo un adecuado estado de control.

Eso significa que la Administración espera que el laboratorio farmacéutico adopte medidas superiores a las recomendaciones ISO (por ejemplo, con datos microbiológicos), que aseguren que se cumplen los estándares GMP en la instalación farmacéutica.

La FDA considera que ISO 14644-1 e ISO 14644-2 son muy útiles para facilitar la armonización internacional de la clasificación industrial del aire, para partículas no viables en múltiples industrias (ordenadores, aeroespacial, farmacéutica, etc.). Prueba de ello es que en 2004 ha adoptado sus clasificaciones. Sin embargo, un proceso de fabricación aséptico para fabricar medicamentos estériles, no puede basarse solamente en ellas para cualificar sus instalaciones.

Se mantendrán las bases fundamentales de la actual Directiva (amplia definición de productos cosméticos, férreo sistema de control en el mercado por parte de los estados miembros y un sistema de regulación de las sustancias específicas mediante listas de excipientes) y se incorporará un dossier de seguridad más amplio para cada producto que sale al mercado, junto con la figura de un safety assessor más cualificado para la evaluación de la seguridad del producto terminado.

La clave está en la necesidad de garantizar la inocuidad del producto, antes de su puesta en el mercado, para lo que se requiere un dossier más amplio y mayores cualificaciones del el asesor de seguridad, ya sea propio de la empresa o subcontratado, lo que evidentemente supone un aumento del coste de la evaluación.

La reglamentación también hace referencia a estándares armonizados como las GMP, que facilitarán un marco técnico común.

La información a presentar deberá incluir:

1. Una descripción y atribución clara de la información del producto
2. Una descripción del método de fabricación
3. Una declaración de conformidad con las normas GMP
4. Datos de tests sobre animales
5. El Informe de Seguridad del producto (que será más amplio que el que exige la Directiva actual)

También se refuerza la cosmetovigilancia, haciendo que sea obligatorio (que hasta ahora no lo era) el notificar los efectos adversos.

Al tratarse de un reglamento, se aplicará directamente a los 27 estados miembros de la UE, garantizando un nivel equivalente de protección y un funcionamiento más fluido del mercado.

El objetivo último de la nueva normativa es garantizar una alta protección al consumidor, incrementando la transparencia en los procesos de desarrollo y comercialización y creando estándares armonizados en fabricación y evaluación de productos cosméticos.

El requisito CGMP de que los contenedores “sean abiertos, muestreado y vueltos a cerrar de un modo que haya sido diseñado para evitar la contaminación de su contenido”, debe verse desde la óptica de que todo depende de las características de calidad que se pretendan para cada tipo de material que se esté muestreando, y de las condiciones ambientales del almacén.

La estrategia fundamental se basa en preservar siempre ambos requisitos, el criterio de “adecuado para el uso previsto” (fitness for use) para el material restante y la integridad de su calidad para la muestra extraída.

Con este criterio, el muestreo de contenedores y cierres que deban ser estériles o despirogenados, debe hacerse bajo condiciones equivalentes a la calidad pretendida para el material, por lo que, si luego han de ser examinados microbiológicamente, el ambiente del almacén no da suficiente seguridad.

El requisito mínimo es que todo muestreo se realice limitando la exposición al medio ambiente, tanto durante la extracción de la muestra, como luego de finalizada la operación (por ejemplo, limpiando las superficies exteriores, limitando el tiempo de apertura de los envases originales y volviendo a cerrar correctamente el embalaje original). Evidentemente, unos procedimientos bien escritos y respetados es un elemento esencial.

Las CGMP permiten al laboratorio, liberar un envío de contenedores y cierres, basándose en el certificado de análisis del proveedor, y en una identificación visual de los materiales. Una vez que se haya establecido la fiabilidad del proveedor mediante la validación de los resultados de sus controles, el laboratorio puede realizar la inspección visual totalmente en el almacén.

Aquí podéis encontrar el texto completo de este novedoso punto de vista de FDA.

Con el objetivo de asegurar los tiempos de tramitación, la evaluación de los nuevos dossieres se realizará en dos fases: Evaluación del dossier original y si es necesario, un requerimiento simple de información adicional.

Esta información, luego de la valoración de riesgos, será la base para decidir la concesión del CEP. Solo los casos excepcionales requerirán un segundo pedido de información adicional.

A partir del 1 de Septiembre 2008, se cerrará definitivamente toda solicitud que, luego de evaluar la respuesta al requerimiento simple de información adicional, no incluya información suficiente para su resolución favorable.

Aquí podéis encontrar la información completa

Otra importante actividad es asistir al desarrollo de los cuerpos de inspección GCP en posibles nuevos estados miembros de la UE como Croacia, Macedonia o Turquía, a los que se invita como observadores.

GCP Question and Answeres

El apartado de Q&A del grupo de trabajo recibe numerosas preguntas relacionadas con la documentación de estudios y la participación en ensayos clínicos y es una herramienta muy útil para consulta periódica.

Han participado numerosos laboratorios (ANGELINI, BAYER, BELMAC, COMBINO PHARM, GRUPO FERRER, INIBSA, IPSEN PHARMA, LESVI Y MADAUS) y todos los participantes han valorado el curso como de alto interés, útil para mejorar su trabajo diario, muy práctico, y que les ha abierto nuevas formas, más eficientes, de desarrollar la función de Quality Assurance.

Hemos analizado a fondo la mejor manera de poner en marcha las funciones de Quality Assurance, junto con nuevas ideas y herramientas para reducir costes y esfuerzos, aumentando la eficiencia y la productividad del departamento.

Corrective & Preventive Action (CAPA) System

Hemos visto las formas de implementar esta imprescindible herramienta junto con la mejor manera de gestionar la información generada y la eficiencia de las actividades.

Change Control Systems (CCS)

Hemos analizado la estrategia para controlar y monitorizar los cambios, manteniendo altos niveles de eficacia y productividad en las actividades de los departamentos implicados.

Gestión de Calidad de Proveedores

Hemos estudiado sus componentes críticos y la forma de asegurar la calidad de nuestras materias primas sin incrementar los costes de producción asociados.

Gestión unificada de desviaciones de procesos y reclamaciones externas

Una idea novedosa y efectiva para cruzar datos relacionados que aumenten el nivel de conocimiento del proceso, reduciendo los gastos administrativos que lo cargan hasta ahora.

Sistema de Investigación de incidentes y eventos inesperados

Un estilo dinámico y ágil que permite garantizar los requisitos regulatorios, manteniendo los niveles de calidad y reduciendo los esfuerzos y recursos necesarios.

Sistema 3í de Auditorías Internas

Este es un sistema que he desarrollado hace unos años para extraer al máximo la información obtenida en una auditoría interna, facilitando las acciones correctivas del área industrial.

Compliance Gap Analysis

Otra herramienta que he desarrollado para comparar nuestro estado actual, con el estado deseado o necesario para superar con éxito una inspección FDA.

En ASINFARMAsomos expertos en implantar sistemas de Quality Assurance efectivos y ágiles, que permitan a la vez, cumplir los requisitos regulatorios y mantener los costes y cargas de trabajo lo más acotados posibles.

Cada carga de esterilizador se considera como un sub-lote independiente y consecuentemente se debe realizar un ensayo de esterilidad para cada una. El número de muestras por carga debe cumplir con los requisitos de la Farmacopea Europea (sección 2.6.1.3).

Para parenterales de gran volumen, en los que los ciclos de esterilización hayan sido cualificados con un nivel de overkill, se puede realizar un plan de muestreo alternativo de acuerdo con procedimientos específicos internos.
Este procedimiento debe establecer la necesidad de muestrear cada carga, incluyendo el punto más frío detectado durante la validación. El número de muestras por carga debe definirse en función del riesgo y el número total de muestras por lote debe cumplir con los requisitos de la Farmacopea Europea (sección 2.6.1.3).

Una opción alternativa, que requeriría una variación a la autorización de comercialización, sería introducir un sistema de liberación paramétrica que permita eliminar la necesidad de realizar el ensayo de esterilidad final.

Un requisito GMP (Sección 5.25) es que las materias primas se deben comprar a proveedores aprobados y de los que se tenga un conocimiento completo y profundo.

La auditoría realizada por el laboratorio farmacéutico debe seguir los requisitos básicos de las GMP (ser realizada por personal experto y cualificado, utilizar procedimientos aprobados y quedar adecuadamente documentada) y debe abarcar todo el sistema de calidad del fabricante (calidad, materiales, instalaciones y equipos, fabricación y envasado y laboratorio de control)

Si una tercera parte interviene en este proceso, debe hacerlo de acuerdo con el Capítulo 7 de las GMP UE, debe quedar suficiente evidencia de que el laboratorio ha evaluado que el auditor externo sigue los mismos requisitos básicos de las GMP que seguiría él mismo, y ambas partes deben tener claro, que el informe de auditoría y toda la documentación relacionada debe estar disponible para inspección por las autoridades sanitarias.

Normalmente, esto es suficiente para demostrar que el resultado de la auditoría realizada por el tercero es creíble y dispensa la necesidad del laboratorio de realizarla por sí mismo, sin embargo, debe demostrarse satisfactoriamente que no existe ningún conflicto de intereses que pueda estar provocado por ejemplo por:

1. Una relación comercial entre la organización que realiza la auditoría y la organización auditada.
2. Un conflicto personal del auditor por haber estado empleado por la organización auditada dentro de los 3 últimos años o por tener algún interés financiero con ella.

Estos puntos deben estar contemplados en el contrato técnico y ser aceptados por la empresa auditora externa.

Estos mismos principios deben seguirse para compartir informes de auditorías entre diferentes laboratorios farmacéuticos que utilizan el mismo proveedor de principio activo.

En ASINFARMA tenemos gran experiencia en realizar auditorías a proveedores de principios activos, de materiales de acondicionamiento y a laboratorios fabricantes por contrato, y en como desarrollar el programa de auditorías a proveedores, basándonos en los principios de la gestión de riesgos de calidad.

Dentro de la OMS-Organización Mundial de la Salud (WHO - World Health Organisation) funciona el IMPACT (International Medical Products Anti-Counterfeiting Taskforce) que tiene como objetivo principal, la lucha contra la falsificación de medicamentos.

El IMPACT ha publicado un documento titulado “Tecnologías anti-falsificación para la protección de los medicamentos” (Anti-counterfeit Technologies for the Protection of Medicines), donde divide las tecnologías disponibles en cuatro grupos, que analiza en detalle, sin dar ninguna recomendación específica para productos o proveedores:

1. Ostensibles o de características visibles
2. Encubiertas o con marcas ocultas
3. Técnicas forenses
4. Serialización y Track & Trace

Características visibles (Overt features)

Le permite al usuario final reconocer el envase auténtico. Un ejemplo es el uso de hologramas específicos.

Marcas ocultas (Covert features)

No están dirigidas al público general y permiten al laboratorio identificar las posibles falsificaciones. Un ejemplo son las impresiones invisibles para el ojo humano y que solo pueden leerse con equipos especiales (luz UV o IR, filtros especiales o marcas de agua digitales).

Técnicas forenses (Forensic techniques)

Requieren ensayos específicos en laboratorio o kits especiales de análisis para determinar la autenticidad del medicamento. Ejemplo de estas técnicas son las identificadores químicos, biológicos o mediante ADN.

Tecnologías track-and-trace

Se han desarrollado varias tecnologías de este tipo para la industria farmacéutica. Durante la fabricación, a cada unidad se le asigna una identidad única que se mantiene todo a lo largo de la cadena de suministro hasta el consumidor final. Normalmente se incluye información como el nombre del producto, concentración, número de lote y fecha de caducidad. Como ejemplo de ellas tenemos la serialización, los códigos de barras (2D datamatrix code) y la radiofrecuencia (RFID - Radio Frequency Identity Tagging)

El documento completo de la OMS podéis bajarlo aquí.

ICH Q10 describe el modelo para un sistema efectivo de gestión de calidad para la industria farmacéutica, donde la gestión del conocimiento (Knowledge Management), la gestión de riesgos (Risk Management) y la comprensión de los procesos (Process Understanding) son algunos de sus aspectos más importantes.

ICH Q10 no pretende definir nuevos requisitos adicionales, por lo que todo el contenido que exceda a las actuales GMP es totalmente opcional.

Knowledge Management

La gestión del conocimiento se define como una estrategia sistemática para adquirir, analizar, acumular y distribuir la información relacionada con nuestros productos y procesos de fabricación.

Quality Risk Management

La gestión de riesgos de calidad se define como una estrategia sistemática para identificar, evaluar científicamente y controlar los riesgos potenciales para la calidad. Su objetivo es facilitar la mejora continua del rendimiento de procesos y la calidad de los productos a lo largo de todo su ciclo de vida.

Poner en marcha la gestión del conocimiento y la gestión de riesgos de calidad ayuda a los laboratorios farmacéuticos a implementar los conceptos de ICH Q10 de manera efectiva y exitosa.

Objetivos de ICH Q10

Los tres objetivos principales de ICH Q10 son:

1. Desarrollar y producir productos que cumplan con las necesidades de los pacientes, de los profesionales de la salud, de las autoridades sanitarias y de los clientes externos e internos.
2. Desarrollar y monitorizar de manera efectiva, sistemas de control de rendimiento de procesos y calidad de productos
3. Facilitar la mejora continua entendida como mejorar la calidad de los productos, optimizar y reducir la variabilidad de los procesos y desarrollar innovaciones

Process Understanding

El conocimiento del proceso y del producto debe gestionarse desde la etapa de desarrollo hasta la discontinuidad del producto, incluyendo toda la fase de vida comercial, utilizando estrategias basadas en la ciencia farmacéutica.

Las fuentes de ese conocimiento son

• Información existente (pública o interna)
• Estudios de desarrollo farmacéutico
• Actividades de transferencia de tecnología
• Innovación
• Mejora continua
• Gestión de cambios

Los otros temas de interés desarrollados también en ICH Q10 son:

• Responsabilidades de la dirección
• Mejora continua de procesos y calidad de productos
• Mejora continua del sistema de calidad farmacéutico

En ASINFARMA somos expertos en evaluar el sistema de calidad implantado actualmente y en desarrollar los planes de acción para alcanzar los niveles de calidad requeridos por la nueva estrategia regulatoria definida en las GMP del Siglo XXI.