Utilizando los principios de ICH Q9 Quality Risk Management (Anexo 20 de las GMP EU) hay nuevas oportunidades para repensar y hacer mucho más eficientes las prácticas utilizadas hasta ahora.

Utilizar una estrategia científica y basada en el nivel de riesgo (science and risk-based approach), para garantizar que un equipo de fabricación es adecuado para su uso (fitness for use), es significativamente más económico que continuar con la estructura tradicional.

La nueva estrategia pasa por poner el foco principal en los aspectos críticos del los equipos de fabricación, que es mucho más rentable y efectiva, en comparación con lo que se ha venido haciendo hasta ahora.

Estrategia de análisis de riesgos y Lean Verification

La clave para hacer una verificación exitosa de una instalación, es tener definida una clara estrategia de gestión de riesgos (Quality Risk Management).

Para desarrollos nuevos, basados en los principios de Calidad mediante el Diseño (Quality by Design-QbD), la estrategia de riesgos es una parte más del proyecto global de desarrollo y registro del producto, pero, para productos existentes, la estrategia de riesgos debe diseñarse basándose en otras fuentes, como la documentación disponible de desarrollo del proceso, las validaciones realizadas y la historia de fabricación.

El concepto de verificación escueta (Lean Verification) se basa en centrar las actividades de verificación, únicamente en aquellos aspectos sistema de fabricación considerados críticos (Critical Aspects).

Los aspectos críticos son aquellas funciones y características imprescindibles para asegurar la calidad del producto y la seguridad del paciente, y deben ser identificados basándose en el conocimiento científico del producto, la comprensión del proceso y los requisitos de calidad de la compañía.

Esta nueva estrategia permite un importante ahorro de los costes del proyecto. Una vez que se han identificado los aspectos críticos y se comprenden bien los principios principales de la estrategia de verificación, el proyecto global de cualificación es mucho más fácil y efectivo y tienen un coste menor que haciéndolo de la manera tradicional.

En ASINFARMA somos expertos en poner en marcha estrategias de prevención, gestión y análisis de riesgos y en realizar proyectos de cualificación basados en los aspectos críticos del sistema.

En esta serie de post, intentare aclarar algunas de esas dudas, basándome en los documentos emitidos por FDA y EMA.

Los beneficios de la armonización de requisitos técnicos entre las regiones ICH (Europa, USA y Japón), solo podrán alcanzarse, si las Guías ICH se interpretan e implementan de forma consistente en las tres regiones.

Un punto importante a resaltar

Tanto FDA como EMA, hacen siempre hincapié en que los documentos guía que emiten, que son el resultado del trabajo de los diferentes grupos de expertos de industria y administración, no establecen obligaciones legales, sino que describen la forma de pensar actual de las administraciones, y solo deben tomarse como recomendaciones y sugerencias, no como requisitos.

La estrategia de mínimos

La llamada estrategia de mínimos (minimal approach), tal como se define en ICH Q8(R2), también llamada estrategia tradicional o línea de base, es perfectamente aceptable, y es lo que se espera que se alcance para poder presentar un registro. Sin embargo, se alienta y estimula la estrategia “mejorada” que es el corazón de Q8.

Estrategia de Validación de Procesos

Los objetivos de la validación de procesos no cambian por el hecho de utilizar Q8, Q9 o Q10, lo que se obtiene es una forma más estructurada para definir los atributos críticos de calidad del producto, su proceso de fabricación y la estrategia de control.

Esta información es la que se utiliza para determinar el tipo y la profundidad de los ensayos a realizar. Como alternativa a la validación de procesos tradicional, la verificación continua de procesos se puede utilizar en los protocolos para la producción comercial, tanto inicial como para cualquier cambio derivado de la mejora continua.

Análisis de Riesgos

Una adecuada valoración de riesgos, realizada antes de iniciar la validación de los lotes comerciales, puede poner de relieve las áreas donde hay que focalizar los esfuerzos para demostrar la fiabilidad del proceso.

Monitorización Continua de Procesos

Una verificación continua del comportamiento del proceso puede demostrar su robustez y su capacidad para generar productos con la calidad requerida.

En ASINFARMA somos expertos en cualificación de instalaciones y equipos, y en validación de procesos y métodos.  Aquí también podéis consultar los programas de nuestros Seminario de Formación Especializada sobre Aplicación Práctica del Análisis de Riesgos, y sobre la Nueva Estrategia de Validación de Procesos.

Se pide a los laboratorios, que sean capaces de mantener el “estado de control”, como parte del Sistema de Calidad, y esto requiere un sistema de monitorización y control del rendimiento de los procesos que sea capaz de asegurar continuamente su idoneidad y efectividad. También se recomienda el uso de herramientas de Quality Risk Management.

El rendimiento de procesos, la monitorización de la calidad del producto y los sistemas de revisión, deben:

1. Estar basados en el riesgo para poder poner en marcha una estrategia de control adecuada
2. Tener herramientas para medir y analizar los parámetros y atributos de la estrategia de control (Sistemas de gestión de datos y herramientas estadísticas)
3. Disponer, en la estrategia de control, de parámetros y atributos significativos que verifiquen el continuo estado de control
4. Identificar y reducir las fuentes de variabilidad que influyen en el rendimiento de los procesos y la calidad de los productos
5. Integrar la retroalimentación interna y externa relacionada con la calidad de los productos (reclamaciones, auditorías, etc.)
6. Contribuir a incrementar la comprensión de los procesos y facilitar innovaciones en la validación

Como era esperable, las GMP EU se acercan a la misma estrategia para la validación de procesos desarrollada por la FDA, y que ya os he comentado en la serie de post de anteriores sobre la Guideline de FDA.

En ASINFARMA, el 08 de Junio de 2009 hemos realizado el Seminario de Formación Especializada sobre la Nueva Estrategia de FDA, y tenemos experiencia, tanto en validación de procesos como es sistemas de monitorización y control de rendimientos, eficiencia y calidad.

Los cambios en el proceso de fabricación que puedan no estar controlados o no hayan sido ensayados, incluyendo los posibles cambios en los materiales de partida, pueden influir en la actividad y antigenicidad de las proteínas obtenidas, induciendo cambios sutiles e imponderables en su estructura o en su conformación.

Por estos motivos, ser capaz de controlar los procesos de fabricación biotecnológicos, utilizando parámetros operativos y materias primas muy bien definidos, es crítico para asegurar la seguridad, potencia y consistencia del producto final.

La validación del proceso proporciona el mecanismo crítico para poder comprender y controlar los parámetros de proceso vitales.

Es imprescindible conocer a fondo aspectos específicos de cada proceso, tales como la validez de los métodos de preparación de buffers y medios, los procesos de fermentación y de cultivo celular, o los procesos de centrifugación, filtración y cromatografía.

También hay que tener en cuenta el diseño y la extensión del Validation Master Plan, la validación de los métodos de limpieza, los requisitos de los métodos analíticos, la redacción y ejecución de los protocolos y la gestión de las posibles desviaciones.

Tampoco hay que olvidarse del uso de herramientas como el Diseño de Experimentos (DoE – Design of Experiments) o la Tecnología Analítica de Procesos (PAT – Process Analytical Technology) o los modelos de escalado experimentales (Scale-down Experimental Models).

En ASINFARMA somos expertos en desarrollo y validación de procesos y en la gestión de proyectos de validación exitosos.

El tema de la Nueva Estrategia de Validación de Procesos, además de novedoso es sumamente importante para el futuro de la industria. Mi objetivo, al diseñar el Seminario, era profundizar no solo en el texto de la Guideline, sino también en la implementación práctica de este nuevo enfoque y en sus posibilidades, beneficios y puntos a tener muy en cuenta.

En el Seminario participaron unas 45 personas de más de 35 laboratorios de todo el estado español (Barcelona, Madrid, Guadalajara, Zaragoza, Pamplona, Valladolid, Vizcaya, etc.) y del cuerpo de inspectores del Departament de Salut de la Generalitat de Catalunya.

El Seminario estuvo compuesto por tres partes. Durante la primera parte, yo mismo analicé punto a punto el contenido completo de la Guideline, resaltando las novedades y los aspectos y requisitos más importantes. En la segunda parte, Carolina Bonifacio (NOVARTIS) profundizó en el uso práctico de herramientas de diseño y cualificación del proceso, análisis de riesgos, PAT y el protocolo de PQ. En la tercera parte, Ricard Castillejo (BOEHRINGER) explicó la manera práctica de aplicar el Diseño de Experimentos (DoE) y las estrategias de estudios de capacidad y estabilidad de procesos, junto con los controles estadísticos de procesos.

Dado el éxito de este Primer Seminario de Formación Especializada, en ASINFARMA estamos planificando nuevas ediciones y nuevos temas de interés para la Industria Farmacéutica, Química y Cosmética, relacionados con GMP, sistemas de calidad, validaciones y análisis de riesgos.

No dejéis de ir mirando las novedades y de proponerme los temas que puedan ser de vuestro interés.

Aún faltan casi 2 semanas, y las plazas se van agotando rápidamente, estoy mirando la posibilidad de ampliar el cupo o de hacer una segunda edición.

A día de hoy, ya tenemos inscripciones de BARNATRON, KINESIA, ESTEVE, LILLY, ALDO UNIÓN, LICONSA, CINFA, VALIDATEC, CASEN-FLEET, URIACH, GADEA – CRYSTAL PHARMA, GADEA – Cyndeapharma, MICRO BIOS, P&G PHARMACEUTICALS, FAES FARMA, LABORATORIOS GELOS (Grupo FERRER), AUDITORIES TÈCNIQUES, ALCON CUSI, GP PHARM, REIG JOFRE, SCHERING PLOUGH e INIBSA.

Los que aún no os hayáis apuntado, PODÉIS BAJAR AQUÍ EL PROGRAMA COMPLETO.

Acabamos de organizarlo y ya tenemos muchos interesados y numerosas inscripciones, si esto sigue así, deberemos planificar una segunda edición.

AQUÍ PODÉIS BAJAR EL PROGRAMA COMPLETO.

La nueva guía sobre Validación de Procesos, que FDA ha editado en Noviembre 2008, define nuevas estrategias y conceptos en GMP, orientados a la Validación de Procesos, que serán utilizados por la Industria Farmacéutica y se están discutiendo y estudiando en estos momentos en todo el mundo.

En ASINFARMA hemos organizado un Seminario de Formación Especializada donde se desarrollarán a fondo los conceptos y fundamentos de la nueva estrategia, junto con la forma práctica de ponerlos en marcha.

Barcelona, 08 de Junio de 2009 – Hotel Fira Palace (Montjuïc)

Aquí podéis imprimir el programa completo del Seminario de Formación.
Hacía tiempo que la industria farmacéutica internacional estaba esperando una guía moderna y sólida para poner en marcha las nuevas estrategias y conceptos en GMP, orientada a la Validación de Procesos.

La nueva Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practices, que FDA ha editado en Noviembre 2008, viene a llenar ese vacío, describiendo el pensamiento actual de FDA en este tema y marcando el futuro de la validación de procesos en la industria farmacéutica.

La mayoría de las deficiencias que se encuentran están relacionadas con la validación de procesos

Entre las Warning Letters de FDA en 2008 por problemas en la validación de procesos, las principales están relacionadas con la validación de procesos de esterilización, validación de filtración y validación de limpiezas.

Algunos ejemplos de problemas habituales:

1. Excluir algunos lotes en una validación retrospectiva, sin proporcionar una adecuada justificación
2. Falta de detalles para la toma de muestras en el plan de validación
3. Mala comprensión del significado y conceptos de la validación de limpiezas
4. Planes maestros de validación de limpiezas a los que les falta suficiente justificación científica para las especificaciones de productos, sitios de toma de muestras y criterios de aceptación
5. Superficies demasiado pequeñas utilizadas en un Swab Test para validación de limpiezas
6. En la validación del proceso de esterilización no se consideran todas las diferentes cargas que se utilizan en el proceso de rutina
7. Utilizar diagramas de flujo de proceso inadecuados
8. Inadecuada calibración de termocuplas
9. Lotes de Media Fill que no representan al proceso comercial
10. Falta de información y documentación adecuada para diferentes etapas del proceso de validación

En ASINFARMA somos expertos en validación de procesos y cualificación de instalaciones y equipos industriales. Tenemos muchos años de experiencia desarrollando planes, protocolos e informes de validación para la industria químico farmacéutica y para proveedores de instalaciones, servicios y equipos industriales.

En mis post sobre Validación de Procesos, podéis encontrar mucha más información útili sobre este importante punto de las GMP

Para tratar de aclarar conceptos y ayudar a su implementación, la ECA ha realizado una encuesta sobre los cambios que deberían realizarse para adaptarse a esta nueva estrategia de validación.

Life Cycle Approach

En cuanto a la forma de implementación de la estrategia de ciclo de vida (Life Cycle Approach), las respuestas incluyen un amplio uso de herramientas estadísticas, una fuerte integración de las actividades de desarrollo con las de producción, mayor énfasis en el uso de la valoración de riesgos y más actividades de calidad mediante el diseño (Quality-by-Design – QbD).

En este sentido, los laboratorios farmacéuticos se decantan por enfatizar en el desarrollo para el futuro, aunque continúa la sensación de que aún quedan muchas preguntas por resolver y de que la guía requiere mayor clarificación y detalle.

Cambios en el concepto de validación

Muchos laboratorio farmacéuticos aún consideran que no deben cambiar su concepto de validación, aunque mucho otros ya están pensando en como hacerlo, considerando posibilidades como realizar diferentes lotes de validación, dependiendo de la complejidad y conocimiento del proceso y producto, o poner en marcha una monitorización en continuo de parámetros y tendencias.

Estrategias diferentes entre EMEA y FDA

Varias compañías piensan realizar 3 lotes de validación “como mínimo” o como “punto de inicio”. Una opinión muy extendida es que quien tendrá la última palabra será el rendimiento del proceso y deberá basarse mucho en el análisis de tendencias justificado con un buen razonamiento científico. De todas formas, hay quienes piensan mantener la actual estrategia hasta que las cosas no estén más claras y se tenga una descripción concreta de lo que la FDA espera.

En ASINFARMA tenemos experiencia en validaciones de procesos, valoración de riesgos, uso de herramientas estadísticas y cualificación de instalaciones, servicios y equipos de fabricación, así como en inspecciones, auditorías y presentación de proyectos y dossieres ante FDA y EMEA.