¿Cuándo debe fabricarse un medicamento en instalaciones dedicadas que no puede compartir con ningún otro?

El problema central es el siguiente: por el momento, no existe un criterio definido para calcular los límites aceptables de exposición para la contaminación cruzada entre los productos fabricados en instalaciones compartidas. Y esto es un problema tanto para la industria farmacéutica como para las autoridades sanitarias.

Dependiendo de donde se fabrique un medicamento, los requisitos de instalaciones, servicios, equipos y sistemas de seguridad pueden ser muy diferentes, y esto, además de tener un impacto financiero directo, puede tener también impacto sobre la calidad del producto, que puede afectar a la salud de los pacientes.

A menudo hay una falta de información toxicológica cuando se toman estas decisiones.

En muchos procesos, para la validación de limpieza se utilizan límites como la dosis 1/1000 o el criterio de 10 ppm. Estos límites están siendo cuestionados actualmente debido a que, como no tienen en cuenta los datos farmacológicos o toxicológicos disponibles, ni la posible duración de la exposición, pueden llegar a ser demasiado restrictivos en algunos casos, o no lo suficientemente restrictivos en otros.

Debería establecerse un enfoque más científico para establecer los límites de exposición, aplicando criterios de Quality Risk Management.

El GMP Inspectors Working Group de la EMA, junto con el Safety Working Group, está desarrollando una nueva guía, que se utilizará en la etapa de identificación de riesgos, para determinar si un medicamento debe ser fabricado en instalaciones dedicadas o no. Esta nueva guía se integraría como un anexo a las GMP de la UE. El texto final debería estar terminado en febrero de 2013 y publicado en marzo de 2013, con un plazo de ejecución de 6 meses.

Aquí podéis bajar el Concept Paper de la EMA para el desarrollo de una guía toxicológica que sería utilizada en la identificación de los riesgos asociados a la fabricación de diferentes medicamentos en instalaciones compartidas.

Control y Monitorización Microbiológica de Ambientes para Procesos Asépticos

La versión propuesta incluye como primer punto, el cambio de nombre del capítulo. El nuevo nombre, que define mucho mejor el alcance de sus contenidos y de su aplicación, es el de “Control y Monitorización Microbiológica de Ambientes para Procesos Asépticos” (Microbiological Control and Monitoring of Aseptic processing Environments).

Uno de los cambios importantes que introduce esta nueva versión, es el del estándar a aplicar para la clasificación de salas limpias para entornos asépticos. Se cambia el Federal Standard 209E por el ISO 14644. También se contemplan los avances en las tecnologías de operaciones asépticas, ya que se incorporan, además de los aisladores, los RABS (Restricted Access Barrier Systems). En mis post anterior sobre Cualificación de instalaciones para procesos asépticos ya os había adelantado la propuesta en este sentido de la FDA.

Se espera que este capítulo se utilice para la evaluación microbiológica de las salas limpias, aisladores y RABS utilizados en procesos asépticos. Los entornos clasificados según ISO, que se utilicen para otros propósitos o para procesos no estériles, que normalmente requieren estrategias de control diferentes, no deben implementar estos niveles de control de la contaminación que son requeridos solo para los productos estériles fabricados mediante procesos asépticos.

Además de la monitorización microbiológica, en la fabricación de productos estériles deben tenerse en cuenta también, diversos aspectos del control de la contaminación que van desde el background microbiológico hasta las medidas preventivas como la desinfección, el vestuario de salas limpias y los procedimientos de trabajo.

En ASINFARMA somos especialistas en procesos asépticos y diseño, construcción y validación de salas limpias, y hemos realizado numerosos cursos de formación sobre la forma práctica de implantar los requisitos del Anexo 1 de las GMP EU en los procedimientos de trabajo aséptico.

Los cambios en el proceso de fabricación que puedan no estar controlados o no hayan sido ensayados, incluyendo los posibles cambios en los materiales de partida, pueden influir en la actividad y antigenicidad de las proteínas obtenidas, induciendo cambios sutiles e imponderables en su estructura o en su conformación.

Por estos motivos, ser capaz de controlar los procesos de fabricación biotecnológicos, utilizando parámetros operativos y materias primas muy bien definidos, es crítico para asegurar la seguridad, potencia y consistencia del producto final.

La validación del proceso proporciona el mecanismo crítico para poder comprender y controlar los parámetros de proceso vitales.

Es imprescindible conocer a fondo aspectos específicos de cada proceso, tales como la validez de los métodos de preparación de buffers y medios, los procesos de fermentación y de cultivo celular, o los procesos de centrifugación, filtración y cromatografía.

También hay que tener en cuenta el diseño y la extensión del Validation Master Plan, la validación de los métodos de limpieza, los requisitos de los métodos analíticos, la redacción y ejecución de los protocolos y la gestión de las posibles desviaciones.

Tampoco hay que olvidarse del uso de herramientas como el Diseño de Experimentos (DoE – Design of Experiments) o la Tecnología Analítica de Procesos (PAT – Process Analytical Technology) o los modelos de escalado experimentales (Scale-down Experimental Models).

En ASINFARMA somos expertos en desarrollo y validación de procesos y en la gestión de proyectos de validación exitosos.

La mayoría de las deficiencias que se encuentran están relacionadas con la validación de procesos

Entre las Warning Letters de FDA en 2008 por problemas en la validación de procesos, las principales están relacionadas con la validación de procesos de esterilización, validación de filtración y validación de limpiezas.

Algunos ejemplos de problemas habituales:

1. Excluir algunos lotes en una validación retrospectiva, sin proporcionar una adecuada justificación
2. Falta de detalles para la toma de muestras en el plan de validación
3. Mala comprensión del significado y conceptos de la validación de limpiezas
4. Planes maestros de validación de limpiezas a los que les falta suficiente justificación científica para las especificaciones de productos, sitios de toma de muestras y criterios de aceptación
5. Superficies demasiado pequeñas utilizadas en un Swab Test para validación de limpiezas
6. En la validación del proceso de esterilización no se consideran todas las diferentes cargas que se utilizan en el proceso de rutina
7. Utilizar diagramas de flujo de proceso inadecuados
8. Inadecuada calibración de termocuplas
9. Lotes de Media Fill que no representan al proceso comercial
10. Falta de información y documentación adecuada para diferentes etapas del proceso de validación

En ASINFARMA somos expertos en validación de procesos y cualificación de instalaciones y equipos industriales. Tenemos muchos años de experiencia desarrollando planes, protocolos e informes de validación para la industria químico farmacéutica y para proveedores de instalaciones, servicios y equipos industriales.

En mis post sobre Validación de Procesos, podéis encontrar mucha más información útili sobre este importante punto de las GMP

Norma ISO 14644-1

La norma ISO 14644-1 cubre la clasificación de la limpieza del aire en las salas limpias y otros entornos controlados. La clasificación de esta norma se basa exclusivamente en la concentración de partículas en suspensión.

Además, las únicas poblaciones de partículas que se tienen en cuenta para la clasificación son las de distribución acumulativa basada en umbrales (límite inferior) de 0,1 µm a 5 µm.

ISO 14644-1 Part 1: Classification of Air Cleanliness (“14644-1″)
ISO 14644-2 Part 2: Specifications for Testing and Monitoring to Prove Compliance with ISO 14644-1 (“14644-2″)

Federal Standard 209E

ISO 14644-1 e ISO 14644-2 han sustituido a la norma Federal Standard 209E (Airborne Particulate Cleanliness Classes in Cleanrooms and Clean Zones) que era la referencia hace años y que fue cancelada en Noviembre de 2001.

Requisitos GMP para instalaciones de procesos asépticos

Desde una perspectiva GMP, para fabricar formas farmacéuticas estériles mediante procesos asépticos, no es aceptable cualificar las instalaciones, basándose solamente en ISO 14644-1. Se debe utilizar el estándar ISO, en combinación con las normas GMP, guías y referencias relevantes que aseguren que la instalación farmacéutica trabaja bajo un adecuado estado de control.

Eso significa que la Administración espera que el laboratorio farmacéutico adopte medidas superiores a las recomendaciones ISO (por ejemplo, con datos microbiológicos), que aseguren que se cumplen los estándares GMP en la instalación farmacéutica.

La FDA considera que ISO 14644-1 e ISO 14644-2 son muy útiles para facilitar la armonización internacional de la clasificación industrial del aire, para partículas no viables en múltiples industrias (ordenadores, aeroespacial, farmacéutica, etc.). Prueba de ello es que en 2004 ha adoptado sus clasificaciones. Sin embargo, un proceso de fabricación aséptico para fabricar medicamentos estériles, no puede basarse solamente en ellas para cualificar sus instalaciones.