Analizaremos una por una, y detalladamente, las cuatro etapas necesarias para optimizar y hacer que el sistema sea realmente efectivo.

Iremos avanzando por todo el proceso, desde la deteción del problema y su definición con datos medibles y contrastables, hasta la evaluación de la eficacia real de las acciones correctivas definidas, pasando por las etapas de investigación a fondo de las diferentes causas que pueden haberlo originado, y la elección de las acciones correctivas y preventivas más adecuadas.

Nuestro objetivo: Reducir la complejidad del sistema para hacerlo más efectivo, poco burocrático y orientado a la solución real de los problemas.

Nuestro lema: MENOS PAPEL Y MÁS SOLUCIONES

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Dos días dedicados en profundidad a la I+D. Una inscripción a los dos días permite enviar a una persona diferente cada día

Aplicación del conocimiento científico generado en I+D. Desarrollo y producción de APIs. Desarrollo de procesos químicos. Desarrollo de medicamentos. Evaluación de la seguridad de procesos. El Sistema de Calidad en I+D. Diseño de Experimentos y PAT. Monitorización continua de procesos. Green Chemistry, medioambiente y ahorro de energía. Plantas Piloto. Sistemas de contención para High Potent Drugs. Estrategias de transferencia de tecnología.

La calidad y el rendimiento del producto deben estar asegurados por el diseño de un proceso de fabricación efectivo y eficiente. Las especificaciones del producto y de su proceso de fabricación, deben basarse en la comprensión de los mecanismos por los cuales la formulación y los factores del proceso afectan el rendimiento del producto.

El objetivo de este Intensive Training Course es que los asistentes conozcan las herramientas modernas que se aplican durante todo el ciclo de vida de la investigación y el desarrollo de medicamentos.

Este Intensive Training Course está dirigido a directivos, gerentes, responsables y técnicos que desarrollen actividades en áreas de I+D+I, síntesis y desarrollo químico, formulación y desarrollo galénico, farmacocinética, metabolismo y bioanálisis, diseño y validación de procesos, scale-up y planta piloto, transferencia de tecnología, knowledge management y Quality Assurance, donde es imprescindible maximizar el conocimiento científico adquirido para diseñar procesos de fabricación efectivos y eficientes.

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¿Cuándo debe fabricarse un medicamento en instalaciones dedicadas que no puede compartir con ningún otro?

El problema central es el siguiente: por el momento, no existe un criterio definido para calcular los límites aceptables de exposición para la contaminación cruzada entre los productos fabricados en instalaciones compartidas. Y esto es un problema tanto para la industria farmacéutica como para las autoridades sanitarias.

Dependiendo de donde se fabrique un medicamento, los requisitos de instalaciones, servicios, equipos y sistemas de seguridad pueden ser muy diferentes, y esto, además de tener un impacto financiero directo, puede tener también impacto sobre la calidad del producto, que puede afectar a la salud de los pacientes.

A menudo hay una falta de información toxicológica cuando se toman estas decisiones.

En muchos procesos, para la validación de limpieza se utilizan límites como la dosis 1/1000 o el criterio de 10 ppm. Estos límites están siendo cuestionados actualmente debido a que, como no tienen en cuenta los datos farmacológicos o toxicológicos disponibles, ni la posible duración de la exposición, pueden llegar a ser demasiado restrictivos en algunos casos, o no lo suficientemente restrictivos en otros.

Debería establecerse un enfoque más científico para establecer los límites de exposición, aplicando criterios de Quality Risk Management.

El GMP Inspectors Working Group de la EMA, junto con el Safety Working Group, está desarrollando una nueva guía, que se utilizará en la etapa de identificación de riesgos, para determinar si un medicamento debe ser fabricado en instalaciones dedicadas o no. Esta nueva guía se integraría como un anexo a las GMP de la UE. El texto final debería estar terminado en febrero de 2013 y publicado en marzo de 2013, con un plazo de ejecución de 6 meses.

Aquí podéis bajar el Concept Paper de la EMA para el desarrollo de una guía toxicológica que sería utilizada en la identificación de los riesgos asociados a la fabricación de diferentes medicamentos en instalaciones compartidas.

Mi presentación fue sobre como utilizar el Análisis de Riesgos como una parte primordial de cada nuevo desarrollo, y presenté un ejemplo de aplicación en la gestión de los parámetros de un proceso, como usar esos parámetros para establecer el espacio de diseño, y como diseñar el racional que nos permitirá establecer futuros cambios de esos parámetros.

Vimos como utilizar el análisis de riesgos para establecer cuales son los parámetros de proceso que tienen alto impacto sobre los atributos de calidad del productos, y como puede proponerse su gestión dentro del espacio de diseño.

Aquí os dejo la presentación que hice en las XX Jornadas de la SEGCIB.

Este programa piloto quería evitar inspecciones dobles innecesarias mejorando el intercambio de informes de las inspecciones ya realizadas y la planificación de las próximas.

Las Autoridades Sanitarias participantes tenían que indicar el nombre de los fabricantes de API inspeccionados, la fecha de la última inspección realizada, el resultado de la misma y las fechas previstas para nuevas inspecciones.

La EMA acaba de publicar el informe final de este programa que contiene 1.110 inspecciones realizadas entre 2005 y 2008 a fabricantes de APIs.

En el informe pueden verse los fabricantes de APIs que han sido inspeccionados por dos o más Agencias, y se observa también el hecho de que 97 plantas fabricantes de APIs han sido inspeccionadas por todas las Agencias. Gracias a esta visibilidad podría disminuirse el número de inspecciones dobles innecesarias.

Los autores del informe señalan que el programa ha traído más transparencia y eficiencia en la planificación y realización de inspecciones por parte de las Autoridades Sanitarias.

También se mencionan algunas propuestas para la continuidad del programa como la posibilidad de identificar las plantas de fabricación que podrían considerarse críticas por su posición de monopolio para la fabricación de un determinado API, y el desarrollo de principios comunes de re-inspección basados en el riesgo.

Se menciona explícitamente que la colaboración entre las autoridades nacionales participantes deben continuar y que el objetivo es extender el programa a todos los Estados miembros de la UE.

Aquí tenéis más detalles sobre este tema
Y aquí podéis bajar el informe completo

También clarifica los principios y conceptos que se describen en las guías ICH Q8, Q9 y Q10, en su relación con el desarrollo y la fabricación de principios activos.

El cuerpo central de la guía describe los requisitos completos de la estrategia:

1. Desarrollo del proceso de fabricación
2. Descripción del proceso de fabricación y de los controles de proceso
3. Selección de los materiales de partida para sustancias sintéticas y semi sintéticas y de las fuentes para productos biológicos o biotecnológicos
4. Definición de la estrategia de control
5. Validación y/o evaluación del proceso
6. Información a incluir en el CTD
7. Gestión del ciclo de vida

Al final se incluyen 5 ejemplos ilustrativos muy interesantes y aclaratorios

1. Cómo vincular los atributos de los materiales y los parámetros del proceso, a los CQAs del producto.
2. Cómo utilizar la Gestión de Riesgos de Calidad (Quality Risk Management) para apoyar la gestión del ciclo de vida de los parámetros de proceso
3. Cómo presentar un Espacio de Diseño para productos biotecnológicos
4. Cómo seleccionar los materiales de partida apropiados
5. Cómo definir los elementos de control para los CQAs seleccionados

Una empresa puede optar por seguir diferentes estrategias en el desarrollo de un principio activo. Se utilizan los términos tradicional (tradicional) y mejorado (enhanced) para diferenciar los dos enfoques posibles.

En un enfoque tradicional, tanto los set points y los rangos operativos de parámetros de proceso, como toda la estrategia de control, se basan generalmente en demostrar la reproducibilidad del proceso y en cumplir con los criterios de aceptación.

En el enfoque mejorado, la selección de los parámetros de proceso que tienen impacto sobre los atributos críticos de calidad del producto (CQAs), se basa en la prevención de riesgos para la calidad y en un profundo conocimiento científico, que permitan establecer un Espacio de Diseño (Design Space) y una estrategia de control aplicables durante todo el ciclo de vida del principio activo.

Al igual que para los medicamentos, una mayor comprensión de los principios activos y de su proceso de fabricación puede crear la base de estrategias reguladoras más flexibles. El grado de flexibilidad en la regulación general se basa en el nivel de los conocimientos científicos presentados en la solicitud de autorización de comercialización.

Los enfoques tradicionales y mejorados no son mutuamente excluyentes. Una empresa puede utilizar un enfoque tradicional o un enfoque mejorado para el desarrollo de principios activos, o una combinación de ambos.

En ASINFARMA somos expertos en la estrategia ICH completa (ICH Q8: Desarrollo Farmacéutico, Q9: Gestión de Riesgos de Calidad y Q10: Sistema de Calidad Farmacéutico).

Aquí podéis bajar la Guía ICH Q11.

La ICH Q9 había sido adoptada ya como Anexo 20 de las EU GMP, pero la  ICH Q10 aún no lo había sido, y se estaba esperando la posición oficial de la Agencia que finalmente ha llegado.

Pharmaceutical Quality System (ICH Q10)

Los laboratorios autorizados a fabricar medicamentos están obligados a establecer e implementar un sistema efectivo de garantía de calidad para cumplir con las GMP.

La ICH Q10 proporciona un ejemplo de un sistema de calidad farmacéutico que está diseñado para cubrir el ciclo de vida completo del medicamento, por lo que va más allá de los requisitos GMP actuales.

Teniendo todo esto en cuenta, no hay que perder de vista que el contenido de ICH Q10 que exceda el alcance de los requisitos GMP es opcional. Su uso debe facilitar la innovación y la mejora continua, y fortalecer la conexión entre el desarrollo farmacéutico y las actividades de fabricación.

AQUÍ PODÉIS BAJAR EL DOCUMENTO DE LA EMA COMPLETO

Quality Risk Management (ICH Q9)

La gestión de riesgos de calidad puede aplicarse, no solo en el entorno de fabricación, también puede utilizarse en conexión con el desarrollo farmacéutico y en la preparación de la sección de Calidad del dossier de autorización.

La guía también se aplica a las autoridades regulatorias en la valoración de la sección de calidad del dossier, en las inspecciones GMP y en la gestión de las sospechas de defectos.

Por coherencia, este documento había sido incluido como Anexo 20, pero desde la creación de la Parte III, se considera más apropiado incluirlo en ella, junto con la ICH Q10 y el Site Master File.

El texto de este documento, formalmente Anexo 20, continúa siendo opcional y proporciona ejemplos del proceso y aplicación de la prevención de riesgos de calidad.

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La respuesta es que es un requisito exigible, ya que está definido en el Capítulo 1 de las GMP EU y en el Anexo 20. Todos los laboratorios farmacéuticos y fabricantes de APIs deben tener implantado un Sistema de Gestión de Riesgos de Calidad (QRM – Quality Risk Management).

Durante una inspección, los inspectores revisarán, dentro de la Sección Calidad, el Sistema de Gestión de Riesgos de Calidad junto con las reclamaciones, desviaciones, retiradas de mercado, PQR, etc.

Los inspectores también pueden examinar las valoraciones específicas de riesgos (risk assessment) que se les presenten durante una inspección, y requerir, si lo ven necesario, un resumen de las valoraciones, decisiones y conclusiones a las que se ha llegado, y una copia del análisis de riesgos para considerarlo luego de la inspección.

Las posibles deficiencias que encuentren se valorarán dependiendo de su significancia. Normalmente, una falta completa del sistema se clasificaría como “deficiencia mayor”, mientras que desviaciones menores pueden clasificarse dentro de “otras”. Una “deficiencia crítica” sería si la valoración de riesgos ha justificado inadecuadamente la puesta en el mercado de un producto peligroso para la salud humana.

En ASINFARMA somos expertos en implantar el Sistema de Gestión de Riesgos de Calidad y en la formación especializada sobre la manera práctica de hacer análisis de riesgos.

En el Curso de Formación Práctica Gestión de Riesgos-Quality Risk Management que realizaremos el 09 de Mayo en Barcelona, realizaremos ejercicios reales a aplicación industrial. Aquí podéis bajar el programa completo del curso.

Los inspectores GMP se han dado cuenta durante las inspecciones, de que para resultados sospechosos de estar fuera de especificaciones (OOS – Out Of Specification), la causa raíz se atribuye muy frecuentemente a la falta de validación del método, en el contexto de la transferencia de métodos analíticos. Esta misma situación ocurre a menudo en los laboratorios de control de calidad contratados (Contract Quality Control Laboratories).

Transferencia de Métodos Analíticos

Se va claramente la necesidad de una Guía para la Transferencia de Métodos Analíticos, más aún teniendo en cuenta el contexto de globalización de las actividades de fabricación y el desarrollo de conceptos como Calidad mediante el Diseño (QbD – Quality by Design), donde la transferencia de tecnología es esperable, tanto entre diversos centros de la misma compañía como entre compañías diferentes, ya sea dentro del mismo país o a nivel internacional en países distintos.

Además de esto, deben tenerse en cuenta también otras consideraciones de las GMP actuales:

• Los conceptos del Anexo 16, Anexo 19 y Anexo 20.
• La estrategia definida en los documentos ICH Q8, ICH Q9 e ICH Q10.
• El borrador del documento ICH Q11.
• La revisión que se está realizando del Capítulo 4, Capítulo 7, y Anexo 11.
• El desarrollo de tecnología modernas como el NIR (Near Infrared Spectroscopy) en el contexto de la identificación de materias primas y la Tecnología Analítica de Procesos (PAT – Process Analytical Technology).

También se está considerando la necesidad de proporcionar una guía específica para los ensayos microbiológicos y ensayos de endotoxinas.

Aquí tenéis el Concept Paper sobre la revisión del Capítulo 6 de las GMP EU completo.