Defectos importantes en la gestión de incidencias, desviaciones o no conformidades

Los defectos más frecuentes son de cuatro tipos

DEFECTO TIPO 1: Fallos en el planteamiento del problema

Normalmente los problemas no están bien planteados desde el inicio. Generalmente no se registra bien lo que ha sucedido, no hay datos suficientes para conocer con detalle el alcance ni la gravedad, y muchas veces se postulan posibles causas sin la debida investigación.
Los problemas deben plantearse identificando su alcance (producto, proceso o sistema), y preferiblemente con datos cuantitativos que permitan saber lo que ha sucedido en términos medibles, analizando el evento dentro del diagrama general del proceso.

DEFECTO TIPO 2: Fallos en la investigación del problema

Generalmente las investigaciones son poco claras, superficiales o no concluyentes, muchas veces no se llega a conocer el origen del problema, o se abusa de causas como el error humano.
El propósito de la investigación es averiguar exactamente como se ha originado el problema para poder asignar la o las causas raíz que lo han generado. La formación no debe ser un parche para tapar agujeros y el error de operario no debe ser una excusa para problemas inexplicados.
En esta etapa, los diagramas de causa y efecto son una herramienta muy útil para ganar tiempo, reducir esfuerzos y llegar a conclusiones fiables y sólidas.

DEFECTO TIPO 3: Fallos en las acciones correctivas y preventivas (CAPA)

Muchas veces no se tiene clara la diferencia entre corrección, acción correctiva y acción preventiva, y los problemas se repiten una y otra vez, porque las medidas que se adoptan para solucionarlos no son eficaces.
Las acciones correctivas y preventivas deben estar diseñadas para eliminar las causas que han originado el problema, y deben cumplir con unas premisas fundamentales:

1. Deben ser estables y no desaparecer o disminuir con el tiempo
2. No deben desplazar el problema o crear otro por no haber analizado su repercusión
3. Deben ser equilibradas en cuanto a su coste/beneficio

DEFECTO TIPO 4: Fallos en el seguimiento de la solución

Es habitual encontrar acciones que se han implementado mucho tiempo después de lo planificado inicialmente, y muchas otras que finalmente nunca han llegado a ponerse en práctica.

En esta etapa también es necesario cumplir ciertos requisitos:

1. Las acciones a tomar deben ser realmente eficaces, que resuelvan el problema de raíz.
2. Es esencial definir tareas, plazos y responsabilidades realistas.
3. El seguimiento de las acciones correctoras es responsabilidad del departamento donde se ha originado el problema.

La Gestión EFECTIVA de incidencias, desviaciones y no conformidades es el objetivo del Intensive Training Course: THE CAPA WORLD, que realizaremos en Barcelona el 22 de Mayo de 2012.

Nuestro objetivo: Reducir la complejidad del sistema para hacerlo más efectivo, poco burocrático y orientado a la solución real de los problemas.

Nuestro lema: MENOS PAPEL Y MÁS SOLUCIONES

Analizaremos una por una, y detalladamente, las cuatro etapas necesarias para optimizar y hacer que el sistema sea realmente efectivo.

Iremos avanzando por todo el proceso, desde la deteción del problema y su definición con datos medibles y contrastables, hasta la evaluación de la eficacia real de las acciones correctivas definidas, pasando por las etapas de investigación a fondo de las diferentes causas que pueden haberlo originado, y la elección de las acciones correctivas y preventivas más adecuadas.

Nuestro objetivo: Reducir la complejidad del sistema para hacerlo más efectivo, poco burocrático y orientado a la solución real de los problemas.

Nuestro lema: MENOS PAPEL Y MÁS SOLUCIONES

AQUÍ PODÉIS BAJAR EL PROGRAMA COMPLETO

Dos días dedicados en profundidad a la I+D. Una inscripción a los dos días permite enviar a una persona diferente cada día

Aplicación del conocimiento científico generado en I+D. Desarrollo y producción de APIs. Desarrollo de procesos químicos. Desarrollo de medicamentos. Evaluación de la seguridad de procesos. El Sistema de Calidad en I+D. Diseño de Experimentos y PAT. Monitorización continua de procesos. Green Chemistry, medioambiente y ahorro de energía. Plantas Piloto. Sistemas de contención para High Potent Drugs. Estrategias de transferencia de tecnología.

La calidad y el rendimiento del producto deben estar asegurados por el diseño de un proceso de fabricación efectivo y eficiente. Las especificaciones del producto y de su proceso de fabricación, deben basarse en la comprensión de los mecanismos por los cuales la formulación y los factores del proceso afectan el rendimiento del producto.

El objetivo de este Intensive Training Course es que los asistentes conozcan las herramientas modernas que se aplican durante todo el ciclo de vida de la investigación y el desarrollo de medicamentos.

Este Intensive Training Course está dirigido a directivos, gerentes, responsables y técnicos que desarrollen actividades en áreas de I+D+I, síntesis y desarrollo químico, formulación y desarrollo galénico, farmacocinética, metabolismo y bioanálisis, diseño y validación de procesos, scale-up y planta piloto, transferencia de tecnología, knowledge management y Quality Assurance, donde es imprescindible maximizar el conocimiento científico adquirido para diseñar procesos de fabricación efectivos y eficientes.

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¿Cuándo debe fabricarse un medicamento en instalaciones dedicadas que no puede compartir con ningún otro?

El problema central es el siguiente: por el momento, no existe un criterio definido para calcular los límites aceptables de exposición para la contaminación cruzada entre los productos fabricados en instalaciones compartidas. Y esto es un problema tanto para la industria farmacéutica como para las autoridades sanitarias.

Dependiendo de donde se fabrique un medicamento, los requisitos de instalaciones, servicios, equipos y sistemas de seguridad pueden ser muy diferentes, y esto, además de tener un impacto financiero directo, puede tener también impacto sobre la calidad del producto, que puede afectar a la salud de los pacientes.

A menudo hay una falta de información toxicológica cuando se toman estas decisiones.

En muchos procesos, para la validación de limpieza se utilizan límites como la dosis 1/1000 o el criterio de 10 ppm. Estos límites están siendo cuestionados actualmente debido a que, como no tienen en cuenta los datos farmacológicos o toxicológicos disponibles, ni la posible duración de la exposición, pueden llegar a ser demasiado restrictivos en algunos casos, o no lo suficientemente restrictivos en otros.

Debería establecerse un enfoque más científico para establecer los límites de exposición, aplicando criterios de Quality Risk Management.

El GMP Inspectors Working Group de la EMA, junto con el Safety Working Group, está desarrollando una nueva guía, que se utilizará en la etapa de identificación de riesgos, para determinar si un medicamento debe ser fabricado en instalaciones dedicadas o no. Esta nueva guía se integraría como un anexo a las GMP de la UE. El texto final debería estar terminado en febrero de 2013 y publicado en marzo de 2013, con un plazo de ejecución de 6 meses.

Aquí podéis bajar el Concept Paper de la EMA para el desarrollo de una guía toxicológica que sería utilizada en la identificación de los riesgos asociados a la fabricación de diferentes medicamentos en instalaciones compartidas.

Mi presentación fue sobre como utilizar el Análisis de Riesgos como una parte primordial de cada nuevo desarrollo, y presenté un ejemplo de aplicación en la gestión de los parámetros de un proceso, como usar esos parámetros para establecer el espacio de diseño, y como diseñar el racional que nos permitirá establecer futuros cambios de esos parámetros.

Vimos como utilizar el análisis de riesgos para establecer cuales son los parámetros de proceso que tienen alto impacto sobre los atributos de calidad del productos, y como puede proponerse su gestión dentro del espacio de diseño.

Aquí os dejo la presentación que hice en las XX Jornadas de la SEGCIB.

Estos dos procesos deben realizarse siempre de manera satisfactoria para todas las partes implicadas: el receptor (RU – Receiving Unit); el transmisor (SU – Sending Unit) y las Autoridades Sanitarias que correspondan.

El Protocolo de Transferencia

El Protocolo de transferencia debe incluir:

1. Objetivo, alcance, personal implicadas y responsabilidades
2. Comparación en paralelo de materiales, métodos y equipos
3. Etapas del proceso de transferencia y puntos críticos
4. Diseño experimental y criterios de aceptación para los métodos analíticos
5. Lotes de ensayo, lotes de cualificación y validación del proceso
6. Control de cambios y valoración del producto final
7. Muestras de retención de APIs, intermedios y producto final

El Transmisor (SU – Sending Unit)

El Transmisor debe:

1. Proporcionar la documentación de validación y dar soporte
2. Proporcionar criterios e información de riesgos y pasos críticos
3. Valorar la adecuación y el grado de preparación del receptor (RU – Receiving Unit)

El Receptor (RU – Receiving Unit

El Receptor, junto con el transmisor, debe:

1. Verificar la cualificación de sus instalaciones, equipos e instrumentos analíticos
2. Implementar programas de formación específicos
3. Ejecutar el Protocolo de Transferencia de forma efectiva
4. Documentar todos los posibles cambios y la ejecución final del protocolo

En ASINFARMA tenemos experiencia en liderar procesos de transferencia, tanto de procesos de fabricación como de métodos analíticos, y en generar toda la documentación necesaria.

Este programa piloto quería evitar inspecciones dobles innecesarias mejorando el intercambio de informes de las inspecciones ya realizadas y la planificación de las próximas.

Las Autoridades Sanitarias participantes tenían que indicar el nombre de los fabricantes de API inspeccionados, la fecha de la última inspección realizada, el resultado de la misma y las fechas previstas para nuevas inspecciones.

La EMA acaba de publicar el informe final de este programa que contiene 1.110 inspecciones realizadas entre 2005 y 2008 a fabricantes de APIs.

En el informe pueden verse los fabricantes de APIs que han sido inspeccionados por dos o más Agencias, y se observa también el hecho de que 97 plantas fabricantes de APIs han sido inspeccionadas por todas las Agencias. Gracias a esta visibilidad podría disminuirse el número de inspecciones dobles innecesarias.

Los autores del informe señalan que el programa ha traído más transparencia y eficiencia en la planificación y realización de inspecciones por parte de las Autoridades Sanitarias.

También se mencionan algunas propuestas para la continuidad del programa como la posibilidad de identificar las plantas de fabricación que podrían considerarse críticas por su posición de monopolio para la fabricación de un determinado API, y el desarrollo de principios comunes de re-inspección basados en el riesgo.

Se menciona explícitamente que la colaboración entre las autoridades nacionales participantes deben continuar y que el objetivo es extender el programa a todos los Estados miembros de la UE.

Aquí tenéis más detalles sobre este tema
Y aquí podéis bajar el informe completo

También clarifica los principios y conceptos que se describen en las guías ICH Q8, Q9 y Q10, en su relación con el desarrollo y la fabricación de principios activos.

El cuerpo central de la guía describe los requisitos completos de la estrategia:

1. Desarrollo del proceso de fabricación
2. Descripción del proceso de fabricación y de los controles de proceso
3. Selección de los materiales de partida para sustancias sintéticas y semi sintéticas y de las fuentes para productos biológicos o biotecnológicos
4. Definición de la estrategia de control
5. Validación y/o evaluación del proceso
6. Información a incluir en el CTD
7. Gestión del ciclo de vida

Al final se incluyen 5 ejemplos ilustrativos muy interesantes y aclaratorios

1. Cómo vincular los atributos de los materiales y los parámetros del proceso, a los CQAs del producto.
2. Cómo utilizar la Gestión de Riesgos de Calidad (Quality Risk Management) para apoyar la gestión del ciclo de vida de los parámetros de proceso
3. Cómo presentar un Espacio de Diseño para productos biotecnológicos
4. Cómo seleccionar los materiales de partida apropiados
5. Cómo definir los elementos de control para los CQAs seleccionados

Una empresa puede optar por seguir diferentes estrategias en el desarrollo de un principio activo. Se utilizan los términos tradicional (tradicional) y mejorado (enhanced) para diferenciar los dos enfoques posibles.

En un enfoque tradicional, tanto los set points y los rangos operativos de parámetros de proceso, como toda la estrategia de control, se basan generalmente en demostrar la reproducibilidad del proceso y en cumplir con los criterios de aceptación.

En el enfoque mejorado, la selección de los parámetros de proceso que tienen impacto sobre los atributos críticos de calidad del producto (CQAs), se basa en la prevención de riesgos para la calidad y en un profundo conocimiento científico, que permitan establecer un Espacio de Diseño (Design Space) y una estrategia de control aplicables durante todo el ciclo de vida del principio activo.

Al igual que para los medicamentos, una mayor comprensión de los principios activos y de su proceso de fabricación puede crear la base de estrategias reguladoras más flexibles. El grado de flexibilidad en la regulación general se basa en el nivel de los conocimientos científicos presentados en la solicitud de autorización de comercialización.

Los enfoques tradicionales y mejorados no son mutuamente excluyentes. Una empresa puede utilizar un enfoque tradicional o un enfoque mejorado para el desarrollo de principios activos, o una combinación de ambos.

En ASINFARMA somos expertos en la estrategia ICH completa (ICH Q8: Desarrollo Farmacéutico, Q9: Gestión de Riesgos de Calidad y Q10: Sistema de Calidad Farmacéutico).

Aquí podéis bajar la Guía ICH Q11.

En este post entraremos más en detalle en la estratégia de implantación práctica. La estrategia detallada a seguir es la siguiente:

PASO 1

Procedimiento General de Evaluación de Riesgo Medioambiental

1)    Redacción del “Procedimiento General de Evaluación de Riesgo Medioambiental”

• Siguiendo la “Guideline on the Environmental Risk Assessment of Medicinal Products for Human Use” de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) de Junio 2006.
• Siguiendo las indicaciones del documento de la EMA “Questions and answers on ‘Guideline on the environmental risk assessment of medicinal products for human use’” de Marzo 2011.
• Adecuándolo a las particularidades específicas de los productos de cada laboratorio

PASO 2

Análisis de la situación actual de los productos

FASE I: ESTIMACIÓN DE LA EXPOSICIÓN

1)    Redacción del Procedimiento Operativo de Evaluación de Riesgo Medioambiental en FASE I.

2)    Estimación de la exposición del medio ambiente a los productos

1. Análisis de los productos según los requisitos de la OSPAR Convention

3)    Productos para los que los requisitos de la OSPAR Convention que así lo indiquen

1. Screening de persistencia, bioacumulación y toxicidad
2. Cálculo del PEC (Predicted Environmental Concentration)

FASE II: ANÁLISIS DE DESTINO Y EFECTOS AMBIENTALES (EFEA)

1)    Redacción del Procedimiento Operativo de Evaluación de Riesgo Medioambiental en FASE II.

2)    Productos para los que el resultado de la FASE I así lo indique.

1. Nivel A (Screening): Realización del EFEA Inicial

• Redacción del Protocolo de Estudios Experimentales de Nivel A
• Análisis de propiedades físico-químicas y destino
• Estudios de efectos acuáticos
• Cálculo del PNEC (Predicted No Effect Concentration) utilizando Factores de Evaluación (AF)
• Evaluación de aguas subterráneas

3)    Productos para los que el resultado del Nivel A así lo indique.

1. Nivel B: Realización del EFEA Extendido

• Redacción del Protocolo de Estudios Experimentales de Nivel B
• Análisis de destino medioambiental exhaustivo
• Análisis extendido de efectos
• Efectos en los sedimentos de agua
• Efectos específicos en micro organismos
• Destino medioambiental terrestre y análisis de sus efectos

PASO 3

Informe de Experto de Evaluación de Riesgo Medioambiental

El Informe de Experto, según directrices de la AEM, incluye una evaluación de la aplicabilidad de la evaluación ambiental realizada, y proporciona (o en su caso justifica la ausencia):

1. Una estimación de la posible exposición del medio ambiente, con una evaluación de los supuestos subyacentes.
2. Una evaluación de los posibles riesgos para el medio ambiente desde el punto de vista de uso, y una presentación y evaluación de datos en apoyo de la evaluación de dicho riesgo.
3. Una evaluación de las medidas de precaución y seguridad que deban tomarse en relación con la liberación al medio ambiente por el uso en los pacientes, y la eliminación de los productos no utilizados, o los residuos derivados de dichos productos.
4. Propuestas para el etiquetado con un resumen de la información que los solicitantes podrían proporcionar, y las medidas de precaución y seguridad que deban tomarse, con el fin de reducir los riesgos para el medio ambiente, en lo que respecta a la administración a los pacientes y la eliminación de residuos los productos.

El objetivo de la Guideline es describir la manera de realizar la evaluación de riesgos potenciales medioambientales de los medicamentos de uso humano.

• Describe cómo evaluar los riesgos potenciales del medicamento para el medio ambiente
• Incluye consideraciones sobre las posibles medidas de precaución y seguridad que se deben tomar
• Detalla recomendaciones para realizar los Informes de Evaluación del Riesgo Ambiental.

La guía especifica el alcance y la base jurídica para esa evaluación, esboza las consideraciones generales y el procedimiento recomendado por etapas de la evaluación, detalla el esquema general del Informe de la Evaluación del Riesgo Ambiental que debe confeccionarse, y cuando los riesgos no pueden ser excluidos, expone las medidas de precaución y seguridad que deben considerarse.

La evaluación de los riesgos potenciales para el medio ambiente es un procedimiento por etapas, que consta de dos fases

La primera fase (Fase I) estima la exposición del medio ambiente al producto. Puede finalizarse la evaluación si esa exposición no supera un límite de acción.

En la segunda fase (Fase II) se obtiene y evalúa la información sobre el destino y los efectos en el medio ambiente. La Fase II se divide en dos partes, de Nivel A (Screening) y B (Extendido).

Para algunas sustancias, tales como compuestos altamente lipofílicos y potenciales disruptores endocrinos, es necesario abordar la Evaluación del Riesgo Medioambiental con independencia de la cantidad liberada en el medio ambiente.