Los Laboratorios de Análisis, pertenezcan a la rama de investigación o a la rama industrial de la disciplina científica que sea, se caracterizan cada vez más por un uso muy extendido de instrumentos analíticos complejos, de altas prestaciones, altamente sofisticados y automatizados.

En este contexto científico-técnico, el principal objetivo es conocer el tipo y las características del instrumento más adecuado que nos permita obtener, de manera consistente, datos confiables y válidos para un determinado objetivo.

¿Qué es la Trilogía de Instrumentación Analítica?

Es una agrupación de TRES CURSOS independientes, pero íntimamente relacionados, sobre los últimos avances en Instrumentos Analíticos de Altas Prestaciones.
Cada curso de la Trilogía desarrolla en profundidad un aspecto particular del tema general. Los tres cursos son totalmente independientes entre si, no se repiten conceptos ni son una continuación uno del otro, y pueden realizarse juntos o por separado.

La TRILOGÍA DE INSTRUMENTACIÓN ANALÍTICA se adapta a todas las necesidades.

1. Una persona puede realizar un solo curso, dos cursos, o la trilogía completa.
2. Una empresa puede inscribirse a la trilogía completa, y luego enviar a diferentes personas a cada uno de los tres cursos diferentes, según sus necesidades.

¿A quién está dirigida la Trilogía de Instrumentación Analítica?

Profesionales, técnicos y analistas que desarrollen actividades en el Laboratorio de Control fisicoquímico y microbiológico, optimización y transferencia de tecnología y procesos, I+D+I, Desarrollo Analítico, Farmacocinética, Biotecnología y biofármacos.

¿Cómo está organizada la Trilogía de Instrumentación Analítica?

Durante tres días, expertos en cada uno de los diferentes instrumentos analíticos de altas prestaciones nos darán su visión de las principales características técnicas, principios de funcionamiento, interpretación y validación de resultados, y  sus aplicaciones analíticas más importantes.

AQUÍ TENÉIS EL PROGRAMA COMPLETO

Durante la inspección farmacéutica se verificará que las operaciones de fabricación se realizan dentro del Espacio de Diseño, y los inspectores confirmarán la robustez de las operaciones, y que los movimientos dentro del espacio de diseño se controlan mediante el sistema de control de cambios.

En el caso de salir del espacio de diseño definido y aprobado, debemos gestionarlo como una desviación de procesos, debe ser investigado, documentado y resuelto como una desviación normal. El resultado de la investigación debe contribuir al conocimiento del proceso, la definición de acciones correctivas y la mejora continua del producto.

Documentación de desarrollo disponible en fábrica

La documentación de desarrollo que soporta el espacio de diseño, los modelos quimiométricos y las valoraciones de riesgos, debe estar disponible en las instalaciones de desarrollo. En las plantas de fabricación puede estar información de desarrollo que facilite la comprensión del proceso y las estrategias de control, y los racionales aplicados para la selección de parámetros críticos de proceso y atributos críticos de calidad.

Ajuste de parámetros de proceso

Los parámetros de proceso se estudian y seleccionan durante las etapas de desarrollo, y se monitorizan durante la fabricación comercial.

El conocimiento que se gana durante las operaciones industriales, puede utilizarse para ajustar los parámetros, como parte de la mejora continua de procesos, durante el ciclo de vida del producto farmacéutico.

1. Generar un proceso de fabricación robusto, facilitado por una mejora continua, basada en cambios post-aprobación con bases científicas y estrategias de riesgos.
2. Consistencia en un entorno farmacéutico global, entre las diferentes regulaciones de las tres regiones ICH (USA, EU y Japón).
3. Transparencia de sistemas, procesos y organización, soportada por la responsabilidad de la dirección de la compañía.
4. Comprensión clara de la aplicación del sistema de calidad, a todo lo largo del ciclo de vida del producto.
5. Reducción del riesgo de problemas en los productos, reclamaciones o retiradas del mercado, lo que proporcional alto grado de garantía de que nuestros productos son consistentes y estarán disponible para los pacientes.
6. Mejor rendimiento de los procesos
7. Incremento del entendimiento entre industria y administración, lo que facilita optimizar el uso de recursos y aumenta la confianza en la calidad de nuestros productos.
8. Mejora del cumplimiento de GMP, lo que aumenta la confianza de la administración y puede resultar en inspecciones más cortas.

El laboratorio farmacéutico puede demostrar la implementación de un sistema de calidad acorde con ICH Q10, mediante su documentación (políticas, estándares, etc.), sus procesos, su sistema de cualificación y formación, sus continuos esfuerzos de mejora, y su rendimiento medido por indicadores de calida predefinidos para cada uno de los procesos críticos.

Hay que establecer mecanismos que demuestren que la planta trabaja bajo este sistema de calidad, y que sean fácilmente comprensibles para la dirección, el staff y los inspectores. Pueden basarse en el manual de calidad, la documentación general, diagramas de flujo, procedimientos, etc.

El laboratorio puede establecer programas de auditorías internas para asegurar que el sistema funciona permanentemente a alto nivel.

A pesar de que no es necesario describir el sistema ICH Q10 en la presentación del dossier de registro, sí puede hacerse referencia a sus elementos claves, como el sistema de monitorización, el sistema de control de cambios y la gestión de desviaciones, como parte de la estrategia de control presentada.

También tenemos que tener claro que no existe un programa específico de certificación del cumplimiento de ICH Q10.

Liberación del lote

La liberación del lote es la decisión final de puesta en el mercado del producto, y es independiente de si se ha seguido una estrategia de liberación a tiempo real o una de ensayo sobre producto final. Los resultados de los resultados de los ensayos a tiempo real se deben tratar igual que los resultados de los ensayos sobre producto final en la decisión de liberación del lote.

RTR vs ensayos sobre producto final

La liberación a tiempo real puede plantearse solo para algunos atributos y no para todos los demás. Si todos los CQAs (Critical Quality Attributes) se aseguran por monitorización en proceso o ensayos sobre parámetros o materiales, pueden no ser necesarios los controles sobre el producto final para liberar el lote.

Ensayos de estabilidad

Aunque se utilice liberación a tiempo real, sigue siendo necesario tener métodos y protocolos de control de estabilidad.

Estrategia de control

La liberación a tiempo real es un elemento más de la estrategia de control que debemos tener definida, con la única diferencia de que los ensayos se realizan durante el proceso (in-line, on-line y/o at-line).

Resultados de RTR fuera de especificaciones

Si un resultado de liberación a tiempo real da fuera de especificaciones, no puede utilizarse un ensayo sobre producto final para liberar el lote. Cualquier fallo debe investigarse y resolverse adecuadamente. La decisión de liberar el lote pude basarse en los resultados de esa investigación.

Relación entre IPC y RTR

Los controles en proceso son los que se realizan durante la fabricación de un producto. Los controles de liberación a tiempo real son los controles en proceso que tienen impacto directo sobre la decisión de liberar el lote, mediante la evaluación de los atributos críticos de calidad.

Relación entre Liberación Paramétrica y RTR

La liberación paramétrica es un tipo de liberación a tiempo real. La liberación paramétrica se basa en los datos del proceso (temperatura, presión, tiempos, indicadores fisicoquímicos, etc.) más que en el ensayo sobre atributos específicos de materiales.

Espacio de Diseño y Liberación a Tiempo Real

Lo primero a tener claro es que, bajo el concepto de QbD, no se espera necesariamente que se haya establecido un Espacio de Diseño (DS – Design Space), o que se utilice la Liberación a Tiempo Real (Real-time Release).

Tampoco es necesario que se realice un estudio multivariable de todos los parámetros para desarrollar el espacie de diseño. El laboratorio debe justificar la elección de los atributos de materiales y los parámetros de proceso que ha realizado, basándose en una valoración de riesgos y la flexibilidad operativa que se desee.

Aplicaciones del Espacio de Diseño

El Espacio de Diseño puede aplicarse tanto al scale-up, como a un cambio de planta de fabricación, cuando se justifique adecuadamente según Q8(R2), se demuestre un conocimiento profundo de la robustez del proceso, y se consideren en profundidad los factores específicos de cada planta.

Espacio de Diseño para productos existentes

Se pueden utilizar datos de producción y el conocimiento acumulado del proceso para sustentar un Espacio de Diseño para productos que se están comercializando actualmente. La información relevante a utilizar son los datos de fabricación comercial, las mejoras de procesos realizadas y los planes de acciones correctivas y preventivas (CAPA – Corrective Action and Preventive Action).

Sin embargo, no es una expectativa regulatoria el que se desarrolle un Espacio de Diseño para los productos existentes, a menos que el laboratorio tenga un interés particular en ello.

Rangos comprobados de aceptación

No hay que confundir un Espacio de Diseño, con un conjunto de rangos para los que se ha comprobado, con experimentos univariables, que mientras el proceso se mantenga dentro, el producto cumplirá con sus especificaciones.

Esto no pone de manifiesto las posibles interacciones entre los parámetros del proceso y los atributos de los materiales, por lo que no es un Espacio de Diseño, a pesar de que sigue siendo aceptable desde una perspectiva reguladora.

También puede utilizarse rangos comprobados para unos aspectos del proceso y Espacio de Diseño para otros.

En ASINFARMA podemos ayudar a los laboratorios a obtener el mayor beneficio de esta nueva filosofía, simplificando las cargas de trabajo actuales. Aquí podéis consultar el programa de nuestro Curso de Formación In-Company sobre ICH Q8 Desarrollo Farmacéutico.

A pesar de que hace tiempo ya que se tratan estos temas, de que numerosas empresas los van poniendo en marcha de una u otra manera y de que incluso la ICH Q9 se ha transformado en el Anexo 20 de las GMP de la UE, aún quedan numerosas dudas y preguntas sin respuesta, especialmente en la manera de ponerlas en práctica.

Ahora, ICH a puesto una dirección oficial de contacto donde se pueden enviar todas las preguntas relacionadas con la implementación de las guías, que serán remitidas a los miembros de los grupos de trabajo que las han desarrollado, los que se comprometen a responderlas en el menor tiempo posible.

La dirección a la que podéis enviar vuestras preguntas es: q8-9-10@ich.org

En ASINFARMA llevamos tiempo trabajando la nueva estrategia basada en las tres guías ICH y en su implementación práctica, tando en el desarrollo farmacéutico como en la puesta en marcha de planes y estrategias de análisis de riesgos y su aplicación a nivel industrial y en extender los sitemas de calidad al ámbito de Q10.

EMEA

La guía actual sobre liberación paramétrica trata esencialmente sobre el reemplazo de los ensayos de esterilidad en el producto final antes de liberarlo al mercado.

La estrategia ICH desarrollada en Q8(R1): Pharmaceutical Development, Q9: Quality Risk Management y Q10: Pharmaceutical Quality System, hace que el enfoque ahora pueda ser mucho más extenso.

Los principios de Calidad mediante el Diseño (Quality by Design – QbD), Tecnología Analítica de Procesos (Process Analytical Technology – PAT) y Liberación a Tiempo Real (Real-Time Release – RTR) no se tienen en cuenta en la guía actual y eso debe cambiarse.

Extendiendo el alcance de la liberación paramétrica, no solo para ensayos de esterilidad, todos los ensayos sobre producto final pueden ser omisibles si se implementan los nuevos requisitos de la guía.

Con la actual revisión, también podría ser negociable el requisito de controlar lotes importados desde terceros países dentro de la Comunidad Europea, ya que la ventaja de introducir la liberación paramétrica desaparecería, si los ensayos debieran realizarse nuevamente, luego de importar el producto, incluso si la liberación paramétrica ha sido aprobada por una autoridad europea.

Aquí podéis bajar el Concept Paper on Parametric Release completo

La FDA también trabaja este tema y ha publicado en Agosto 2008 una Guidance for Industry sobre la solicitud de autorización de comercialización basada en liberación paramétrica. Aquí podéis bajar este otro documento completo.