Desde hace tiempo, tanto EMA como FDA basan sus estrategias de inspección en el nivel de riesgo que presenta cada compañía farmacéutica (Risk-based Inspections) y esperan que los laboratorios inspeccionados sean capaces de demostrar que conocen y controlan los riesgos asociados a sus laboratorios de control de calidad (Risk-based Quality Control).

Para la industria farmacéutica, por otra parte, el poder equilibrar la carga de trabajo necesaria, el nivel de formalidad requerido y la cantidad de documentación a generar, con el nivel real de riesgo del producto, método o instrumento, supone un importante ahorro en recursos y permite focalizar los escasos medios disponibles sobre los factores críticos que aportan valor.

Este Seminario de Formación Especializada tiene tres objetivos bien definidos:

1. Profundizar en la aplicación de los principios de gestión y prevención de riesgos
2. Analizar los requisitos para la integración práctica del Quality Risk Management en las actividades del Laboratorio de Control de Calidad
3. Estudiar la puesta en marcha en el laboratorio de control de calidad, de estrategias reales, basadas en la valoración y el control de los riesgos

Los principales puntos del programa serán:

1. Quality Risk Management: Principios y conceptos fundamentales (Fernando Tazón Alvarez – Gerente Executive Consultant – ASINFARMA)
2. Regulatory/Compliance: Visión de la Inspección Farmacéutica (Salvador Cassany – Cap del Servei de Control Farmacèutic i Productes Sanitaris. Departament de Salut de la Generalitat de Catalunya).
3. Risk-Based Quality Control en la Cualificación de Instrumentos Analíticos (Ana Vila-Ferran – Directora General – MICRO BIOS)
4. Risk-Based Quality Control en el tratamiento de OOS (Dolors Solsona – Directora de Control Analítico – ESTEVE)
5. Risk-Based Quality Control en Microbiología Rápida (Rogelio Cortés – Responsable del Laboratorio de Microbiología – ALCON)
6. Risk-Based Quality Control en Controles en Proceso (Daniel Pons – Responsable QA Compliance & Regulatory NOVARTIS)

Mas información en www.asinfarma.com.

Contacto e inscripciones: Tel.: 618.519.468  y  email: asinfarma@asinfarma.com

El programa que presentamos ha sido de gran interés para toda la Industria, con la participación como docentes de:

1. Salvador Cassany (Cap del Servei de Control Farmacèutic i Productes Sanitaris del Departament de Salut de la Generalitat de Catalunya) que aportó la visión de la Inspección Farmacéutica.
2. Héctor Rubio (Production Manager de ALCON) que habló de la gestión de riesgos en colirios estériles.
3. Daniel Pumarola (Facilitador Product Unit de NOVARTIS) que presentó su aplicación en la fabricación de formas sólida.
4. Laura Noguera (Jefe de Garantía de Calidad de REIG JOFRE) que explicó su implementación en las formas inyectables.
5. Abel Salón (Computer System Validation Manager de ASFALIA) que habló de su aplicación a los sistemas informáticos.
6. Fernando Tazón Alvarez (Gerente de ASINFARMA), que expliqué los principios y conceptos fundamentales de las estrategias basadas en la gestión y prevención de riesgos, y la forma práctica de implantar en el área industrial, una Política Global de Quality Risk Management, compatible con los actuales estándares de FDA y EMA.

Entre los laboratorios que han participado podemos contar a Sanofi Aventis, Pall España, Inibsa, Laboratorios Grifols, Instituto Grifols, Gelos, Calier, GP Pharm, Uriach, Aldo Unión, B Braun, Alcon, Novartis y Reig Jofre. Las dos etapas de networking break del programa, permitieron a los asistentes comentar y compartir inquietudes, puntos de vista y maneras en las que cada uno va poniendo en marcha el nuevo paradigma de la Industria Farmacéutica internacional.

Todos los comentarios al final del seminario demostraron una gran satisfacción de los participantes y nos emplazaban a repetir este tipo de eventos, de gran interés para toda la industria.

Podéis encontrar el programa completo y más información en www.fernandotazon.com.es.

Durante la inspección farmacéutica se verificará que las operaciones de fabricación se realizan dentro del Espacio de Diseño, y los inspectores confirmarán la robustez de las operaciones, y que los movimientos dentro del espacio de diseño se controlan mediante el sistema de control de cambios.

En el caso de salir del espacio de diseño definido y aprobado, debemos gestionarlo como una desviación de procesos, debe ser investigado, documentado y resuelto como una desviación normal. El resultado de la investigación debe contribuir al conocimiento del proceso, la definición de acciones correctivas y la mejora continua del producto.

Documentación de desarrollo disponible en fábrica

La documentación de desarrollo que soporta el espacio de diseño, los modelos quimiométricos y las valoraciones de riesgos, debe estar disponible en las instalaciones de desarrollo. En las plantas de fabricación puede estar información de desarrollo que facilite la comprensión del proceso y las estrategias de control, y los racionales aplicados para la selección de parámetros críticos de proceso y atributos críticos de calidad.

Ajuste de parámetros de proceso

Los parámetros de proceso se estudian y seleccionan durante las etapas de desarrollo, y se monitorizan durante la fabricación comercial.

El conocimiento que se gana durante las operaciones industriales, puede utilizarse para ajustar los parámetros, como parte de la mejora continua de procesos, durante el ciclo de vida del producto farmacéutico.

1. Generar un proceso de fabricación robusto, facilitado por una mejora continua, basada en cambios post-aprobación con bases científicas y estrategias de riesgos.
2. Consistencia en un entorno farmacéutico global, entre las diferentes regulaciones de las tres regiones ICH (USA, EU y Japón).
3. Transparencia de sistemas, procesos y organización, soportada por la responsabilidad de la dirección de la compañía.
4. Comprensión clara de la aplicación del sistema de calidad, a todo lo largo del ciclo de vida del producto.
5. Reducción del riesgo de problemas en los productos, reclamaciones o retiradas del mercado, lo que proporcional alto grado de garantía de que nuestros productos son consistentes y estarán disponible para los pacientes.
6. Mejor rendimiento de los procesos
7. Incremento del entendimiento entre industria y administración, lo que facilita optimizar el uso de recursos y aumenta la confianza en la calidad de nuestros productos.
8. Mejora del cumplimiento de GMP, lo que aumenta la confianza de la administración y puede resultar en inspecciones más cortas.

El laboratorio farmacéutico puede demostrar la implementación de un sistema de calidad acorde con ICH Q10, mediante su documentación (políticas, estándares, etc.), sus procesos, su sistema de cualificación y formación, sus continuos esfuerzos de mejora, y su rendimiento medido por indicadores de calida predefinidos para cada uno de los procesos críticos.

Hay que establecer mecanismos que demuestren que la planta trabaja bajo este sistema de calidad, y que sean fácilmente comprensibles para la dirección, el staff y los inspectores. Pueden basarse en el manual de calidad, la documentación general, diagramas de flujo, procedimientos, etc.

El laboratorio puede establecer programas de auditorías internas para asegurar que el sistema funciona permanentemente a alto nivel.

A pesar de que no es necesario describir el sistema ICH Q10 en la presentación del dossier de registro, sí puede hacerse referencia a sus elementos claves, como el sistema de monitorización, el sistema de control de cambios y la gestión de desviaciones, como parte de la estrategia de control presentada.

También tenemos que tener claro que no existe un programa específico de certificación del cumplimiento de ICH Q10.

La Estrategia de Control es un conjunto de controles, derivados del conocimiento y la comprensión actual del proceso, que asegura el funcionamiento del proceso y la calidad del producto.

Los controles pueden incluir atributos y parámetros relacionados con el principio activo y los materiales y componentes del medicamento, las instalaciones y condiciones operativas de los equipos, los controles en proceso, las especificaciones finales y los métodos y la frecuencia de monitorización y control asociados.

Estrategia de mínimos y Quality by Design

Las estrategias de control son independientes del método de desarrollo utilizado, ya sea mínimos o QbD, e incluyen diferentes tipos de controles para asegurar la calidad del medicamento, como controles en proceso y controles sobre producto final.

Cuando el desarrollo farmacéutico se realiza según una estrategia de mínimos, la estrategia de control suele ser empírica y recaer sobre muestreos discretos y análisis sobre producto final.

Cuando se utiliza QbD, la estrategia deriva del uso sistemático de estudios científicos y de riesgos, y los ensayos y la monitorización suelen realizarse dentro del proceso (in-line, on-line ó at-line).

En ambos casos, los requisitos GMP para la liberación de lotes son los mismos.

Estrategias de Control y Espacio de Diseño

Cuando se desarrolla y aprueba un Espacio de Diseño, la Estrategia de Control proporciona el mecanismo necesario para asegurar que el proceso de fabricación se mantiene permanentemente dentro de la esfera de actividad descrita en el Espacio de Diseño.

Cuando se presenta el dossier de registro, debe incluirse una propuesta de ensayos alternativos o estrategias de monitorización, para el caso en el que puedan fallar los sensores de monitorización descritos. Esta estrategia alternativa puede incluir ensayos clásicos sobre producto final, o cualquier otra posibilidad que mantenga el nivel de calidad aceptable.

El fallo de los sensores de monitorización debe gestionarse con una desviación de calidad y puede ser revisado durante una inspección regulatoria.

Especificaciones de producto

En principio, no hay diferencia entre las especificaciones de producto utilizando estrategia de mínimos o QdD. En el caso de QbD, la estrategia de control puede facilitar el alcanzar las especificaciones finales, vía liberación a tiempo real. En todo caso, el producto final debe cumplir siempre con sus especificaciones.

En esta serie de post, intentare aclarar algunas de esas dudas, basándome en los documentos emitidos por FDA y EMA.

Los beneficios de la armonización de requisitos técnicos entre las regiones ICH (Europa, USA y Japón), solo podrán alcanzarse, si las Guías ICH se interpretan e implementan de forma consistente en las tres regiones.

Un punto importante a resaltar

Tanto FDA como EMA, hacen siempre hincapié en que los documentos guía que emiten, que son el resultado del trabajo de los diferentes grupos de expertos de industria y administración, no establecen obligaciones legales, sino que describen la forma de pensar actual de las administraciones, y solo deben tomarse como recomendaciones y sugerencias, no como requisitos.

La estrategia de mínimos

La llamada estrategia de mínimos (minimal approach), tal como se define en ICH Q8(R2), también llamada estrategia tradicional o línea de base, es perfectamente aceptable, y es lo que se espera que se alcance para poder presentar un registro. Sin embargo, se alienta y estimula la estrategia “mejorada” que es el corazón de Q8.

Estrategia de Validación de Procesos

Los objetivos de la validación de procesos no cambian por el hecho de utilizar Q8, Q9 o Q10, lo que se obtiene es una forma más estructurada para definir los atributos críticos de calidad del producto, su proceso de fabricación y la estrategia de control.

Esta información es la que se utiliza para determinar el tipo y la profundidad de los ensayos a realizar. Como alternativa a la validación de procesos tradicional, la verificación continua de procesos se puede utilizar en los protocolos para la producción comercial, tanto inicial como para cualquier cambio derivado de la mejora continua.

Análisis de Riesgos

Una adecuada valoración de riesgos, realizada antes de iniciar la validación de los lotes comerciales, puede poner de relieve las áreas donde hay que focalizar los esfuerzos para demostrar la fiabilidad del proceso.

Monitorización Continua de Procesos

Una verificación continua del comportamiento del proceso puede demostrar su robustez y su capacidad para generar productos con la calidad requerida.

En ASINFARMA somos expertos en cualificación de instalaciones y equipos, y en validación de procesos y métodos.  Aquí también podéis consultar los programas de nuestros Seminario de Formación Especializada sobre Aplicación Práctica del Análisis de Riesgos, y sobre la Nueva Estrategia de Validación de Procesos.

Se pide a los laboratorios, que sean capaces de mantener el “estado de control”, como parte del Sistema de Calidad, y esto requiere un sistema de monitorización y control del rendimiento de los procesos que sea capaz de asegurar continuamente su idoneidad y efectividad. También se recomienda el uso de herramientas de Quality Risk Management.

El rendimiento de procesos, la monitorización de la calidad del producto y los sistemas de revisión, deben:

1. Estar basados en el riesgo para poder poner en marcha una estrategia de control adecuada
2. Tener herramientas para medir y analizar los parámetros y atributos de la estrategia de control (Sistemas de gestión de datos y herramientas estadísticas)
3. Disponer, en la estrategia de control, de parámetros y atributos significativos que verifiquen el continuo estado de control
4. Identificar y reducir las fuentes de variabilidad que influyen en el rendimiento de los procesos y la calidad de los productos
5. Integrar la retroalimentación interna y externa relacionada con la calidad de los productos (reclamaciones, auditorías, etc.)
6. Contribuir a incrementar la comprensión de los procesos y facilitar innovaciones en la validación

Como era esperable, las GMP EU se acercan a la misma estrategia para la validación de procesos desarrollada por la FDA, y que ya os he comentado en la serie de post de anteriores sobre la Guideline de FDA.

En ASINFARMA, el 08 de Junio de 2009 hemos realizado el Seminario de Formación Especializada sobre la Nueva Estrategia de FDA, y tenemos experiencia, tanto en validación de procesos como es sistemas de monitorización y control de rendimientos, eficiencia y calidad.

Desde hace tiempo, tanto la EMA como la FDA basan sus estrategias de inspección en el nivel de riesgo que presenta cada compañía farmacéutica (Risk-Based Inspections) y esperan que los laboratorios inspeccionados sean capaces de demostrar que conocen y controlan los riesgos asociados a sus procesos y productos (Risk-Based Manufacturing).

Para la industria farmacéutica, por otra parte, el poder equilibrar la carga de trabajo necesaria, el nivel de formalidad requerido y la cantidad de documentación a generar, con el nivel real de riesgo del producto, proceso o proyecto, supone un importante ahorro en recursos y permite focalizar los escasos medios disponibles sobre los factores críticos que aportan valor.

El PROGRAMA del Seminario es el siguiente:

Quality Risk Management: Principios y conceptos fundamentales
Fernando Tazón – Gerente Executive Consultant – ASINFARMA

Regulatory/Compliance: Visión de la Inspección Farmacéutica
Salvador Cassany – Cap del Servei de Control Farmacèutic i Productes Sanitaris.
Departament de Salut de la Generalitat de Catalunya

Risk-Based Manufacturing de formas estériles (colirios)
Héctor Rubio – Production Manager – ALCON

Risk-Based Manufacturing de formas sólidas
Daniel Pumarola – Facilitador Product Unit – NOVARTIS

Risk-Based Manufacturing de formas inyectables
Enric Jo – Plant Manager – REIG JOFRE

Risk-Based Manufacturing y los sistemas informáticos
Abel Salom – Computer System Validation Manager – ASFALIA

AQUÍ PODÉIS IMPRIMIR EL PROGRAMA COMPLETO

Este documento explica como implementar los principios de Calidad Mediante el Diseño (Quality by Design – QbD) para la fabricación de medicamentos e introduce nuevos conceptos como el Espacio de Diseño (Design Space – DS).

Desde el punto de vista de la Administración, es importante que el conocimiento obtenido que se presente en el dossier de registro, sea relevante para una evaluación científica basada en el riesgo, en lugar de solamente una enorme cantidad de datos.

Según este documento, el objetivo del desarrollo farmacéutico es ganar sistemáticamente una mayor comprensión de proceso y producto, e incluye:

1. Definir el perfil objetivo de calidad del producto (Quality Target Product Profile - QTPP).
2. Determinar los atributos críticos de calidad (Critical Quality Attributes – CQA) del medicamento y de sus principios activos y excipientes.
3. Seleccionar un proceso de fabricación apropiado y determinar su estrategia de control.

En este contexto, es necesario descubrir cuales características de los materiales y parámetros de los procesos están relacionados con los CQA del producto.

Mediante una mayor comprensión de producto y proceso, es posible desarrollar la estrategia de control apropiada, que también puede incluir propuestas para el espacio de diseño y la liberación a tiempo real.

El perfil objetivo de calidad del producto (QTPP) crea las bases de diseño para el desarrollo farmacéutico, y los atributos críticos de calidad (CQA) son características o propiedades físicas, químicas, biológicas o microbiológicas que, dentro de sus apropiados rangos, límites o distribuciones, pueden asegurar la calidad deseada del producto.

La relación entre entradas al proceso (características de materiales y parámetros de proceso) y los CQA críticos pueden describirse en el Espacio de Diseño (Design Space - DS).

Con respecto al enfoque de Calidad Mediante el Diseño (Quality by Design - QbD), se pueden utilizar herramientas PAT (Process Analytical Technology), tanto para controles prospectivos como retrospectivos (feedforward & feedback controls).

En ASINFARMA somos expertos las Guías ICH Q8, Q9 y Q10, y en implementar la estrategia de GMPs para el Siglo XXI.

En Mayo, Canadá ha publicado su nueva Guía de GMP que entra en vigor el 8 de Noviembre de 2009. Esto es importante ya que Canadá es un país miembro de PIC/S y tiene un acuerdo de reconocimiento mutuo con USA. La versión anterior es de 2002, aquí podéis encontrar detalles de las novedades.

El contenido de esta completa guía no es muy diferente de las GMP EU (la fabricación de medicamentos estériles, por ejemplo, está integrada en ella y su contenido es prácticamente el mismo que el del Anexo 1). Lo que sí es muy interesante es la estructura de la guía que incluye, además de los requisitos regulatorios, un racional que los explica y una interpretación.

Los requerimientos para equipos, por ejemplo, se describen de manera concisa (limpiable, no contaminar el producto, funcional, etc.) y el racional explica el tipo de contaminación posible (polvo, óxido, etc.) y sus motivos (uso inadecuado, falta de mantenimiento, etc.) y la interpretación requiere, entre otras cosas, que un equipo validado con CIP, debe ser fácilmente desmontable para inspecciones periódicas. Este nivel de detalle en un requerimiento no se encuentra en la Guía GMP UE.

Algunos ejemplos más de niveles de detalle que no se encuentran en las GMP UE:

1. Para los ensayos de identificación de materias primas, una muestra compuesta como máximo por 10 contenedores, es aceptable si el ensayo de potencia se hace teniendo en cuenta el balance de masas.
2. La responsabilidad de realizar el PQR anual, a tiempo y según programa, está en Control de Calidad. Esto es debido a que en Canadá no existe la figura de la Qualified Person.
3. El acceso a cualquier documento archivado debe poder realizarse en menos de 48 hs.
4. Las superficies metálicas de los sistemas de agua deben ser, como mínimo, de acero inoxidable 316 y deben ser pasivadas.
5. La extensión de los trabajos de revalidación de los sistemas de agua debe determinarse conjuntamente entre responsables de control de calidad, ingeniería, producción y los demás departamentos implicados.

Como vemos, la nueva Guía GMP de Canadá es un documento muy interesante que proporciona mucha información detallada y que puede ser de ayuda donde las GMP EU no concretan, aunque no hay que olvidar que no es legalmente vinculante en Europa.

¿Será esto un indicio de hacia donde se van moviendo las GMP?

AQUÍ PODÉIS BAJAR LA VERSIÓN 2009 DE LAS GMP CANADIENSES.

En ASINFARMA somos expertos en implantación de GMPs en industria farmacéutica, química y cosmética