El agua es una sustancia única, tanto desde el punto de vista fisicoquímico, como desde el farmacéutico. Es nuestra principal materia prima, ingrediente y/o solvente, aparece prácticamente en todo producto farmacéutico y muchas veces como componente mayoritario. Es casi la única substancia que se prepara “in situ”, y al ser un producto de origen natural tiene variabilidad a todo lo largo del año.

La TRILOGÍA DEL AGUA PURIFICADA es una agrupación de TRES CURSOS independientes, pero íntimamente relacionados, sobre el Ciclo de Vida completo del sistema de obtención, almacenamiento, distribución y uso de Agua Purificada (PW), junto con aspectos claves del Agua para Inyectables (WFI) y del Vapor Puro.

Cada curso de la Trilogía desarrolla en profundidad un aspecto particular del tema general. Los tres cursos son totalmente independientes entre si, no se repiten conceptos ni son una continuación uno del otro, y pueden realizarse juntos o por separado.

La TRILOGÍA DEL AGUA PURIFICADA permiten adaptarse a todas las necesidades.

1. Una persona puede realizar un solo curso, dos, o la trilogía completa.
2. Una empresa puede inscribirse a la trilogía completa, y luego enviar a diferentes personas a cada uno de los tres cursos diferentes, según sus necesidades.

Está dirigida a personal con experiencia media del área industrial y de operaciones técnicas: ingeniería, mantenimiento, fabricación, desarrollo, cualificación y validación, laboratorio de control (fisicoquímico y microbiológico), y garantía de calidad.

Estudiaremos en profundidad las TRES FASES PRINCIPALES DEL CICLO DE VIDA de un Sistema de Purificación de Agua:

1. Tecnologías, requerimientos, diseño y análisis de impacto
2. Commissioning, puesta en marcha, análisis de riesgos y validación
3. Explotación, sanitización, monitorización y control de cambios

Cada día por la mañana, expertos en cada tema nos darán su visión práctica desde diversos puntos de vista: (Proveedor, Ingeniería, Garantía de Calidad, Validación, Mantenimiento y Microbiología).
También tendremos la participación de la Inspección Farmacéutica para analizar los criterios de inspección y de riesgos de calidad.
Y por la tarde resolveremos ejercicios de aplicación práctica a situaciones reales.

AQUÍ PODÉIS BAJAR EL PROGRAMA COMPLETO

Las tres Farmacopeas (USP, Europ. Pharm. y Japan. Pharm.) llevan desde 2004 recolectando datos sobre la calidad de los sistemas de membrana, tanto de los que funcionan con ósmosis inversa como de los que la combinan con ultrafiltración.

Los resultados de estos estudios mostraron que los valores de TOC, conductividad, endotoxinas y recuento de microorganismos totales son comparables y se corresponden con los requisitos de la Farmacopea Europea, y demás se vio, que las especificaciones actuales para WFI son mucho mayores que los valores realmente medidos en los sistemas de membrana.

Estos estudios cuestionan la idoneidad de los actuales límites para el control de WFI fabricada por destilación, al igual que la cuantificación microbiológica mediante muestreos offline, que puede ser adecuada para encontrar una gran carga bacteriana pero puede no serlo para células individuales emitidas por un biofilm. Y si a todo le sumamos el uso cada vez más extendido de nuevos métodos microbiológicos como ultrafluorescencia y citometría de flujo, la polémica está asegurada.

Como conclusión de estos estudios, el EDQM (European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare) está dispuesto a discutir la aprobación del proceso de filtración por membrana para la fabricación de WFI, aunque probablemente exija que se combine con la reducción de las especificaciones actuales y la adición de nuevos métodos de ensayo.

AQUÍ PODÉIS CONSULTAR EL INFORME DEL EDQM COMPLETO

Los requisitos GMP para sustancias activas utilizadas como materias primas (Parte II de las GMP EU ) sólo se aplican a la fabricación de sustancias activas estériles, hasta el momento inmediatamente anterior al que la sustancia activa se vuelve estéril.

La esterilización y procesamiento aséptico de sustancias activas estériles no están cubiertos por esta guía y se realizan de acuerdo con las GMP para medicamentos (Parte I de las GMP EU).

Esto implica que cualquier fabricante de APIs que lleve a cabo la esterilización y la posterior manipulación aséptica de una sustancia activa, debe presentar una autorización de fabricación válida, o un certificado GMP de una autoridad competente del Estado miembro o de una autoridad de los países donde se aplican el MRA u otras disposiciones comunitarias.

Asimismo, el fabricante de API deberá presentar datos sobre el proceso de esterilización de la sustancia activa (incluyendo datos de validación) al solicitante o titular de la autorización de comercialización, para su inclusión en el expediente de registro del producto final.

En ASINFARMA somos expertos en cumplimiemto de GMP, obtención de la certificación correspondiente, y en validación de procesos.

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Control y Monitorización Microbiológica de Ambientes para Procesos Asépticos

La versión propuesta incluye como primer punto, el cambio de nombre del capítulo. El nuevo nombre, que define mucho mejor el alcance de sus contenidos y de su aplicación, es el de “Control y Monitorización Microbiológica de Ambientes para Procesos Asépticos” (Microbiological Control and Monitoring of Aseptic processing Environments).

Uno de los cambios importantes que introduce esta nueva versión, es el del estándar a aplicar para la clasificación de salas limpias para entornos asépticos. Se cambia el Federal Standard 209E por el ISO 14644. También se contemplan los avances en las tecnologías de operaciones asépticas, ya que se incorporan, además de los aisladores, los RABS (Restricted Access Barrier Systems). En mis post anterior sobre Cualificación de instalaciones para procesos asépticos ya os había adelantado la propuesta en este sentido de la FDA.

Se espera que este capítulo se utilice para la evaluación microbiológica de las salas limpias, aisladores y RABS utilizados en procesos asépticos. Los entornos clasificados según ISO, que se utilicen para otros propósitos o para procesos no estériles, que normalmente requieren estrategias de control diferentes, no deben implementar estos niveles de control de la contaminación que son requeridos solo para los productos estériles fabricados mediante procesos asépticos.

Además de la monitorización microbiológica, en la fabricación de productos estériles deben tenerse en cuenta también, diversos aspectos del control de la contaminación que van desde el background microbiológico hasta las medidas preventivas como la desinfección, el vestuario de salas limpias y los procedimientos de trabajo.

En ASINFARMA somos especialistas en procesos asépticos y diseño, construcción y validación de salas limpias, y hemos realizado numerosos cursos de formación sobre la forma práctica de implantar los requisitos del Anexo 1 de las GMP EU en los procedimientos de trabajo aséptico.

Esta actualización hace referencia a los criterios de aceptación para los ensayos de media fill (Chapter 6: Interpretation of  Data) y los refieren a la nueva versión del Anexo 1 que está vigente desde el 1 de marzo de 2009.

Un resumen de los nuevos requisitos:

6.1: En los contenedores contaminados debe verificarse si existen deficiencias del recipiente o de la integridad del sistema de cierre. Las contaminaciones por envases dañados no se cuentan como positivos.

6.2: Límites de aceptación: Hasta 5.000, entre 5.000 y 10.000 y más de 10.000 unidades. Y se espera un crecimiento CERO!

6.3: Investigación de unidades contaminadas: Indica lo mismo que el Anexo 1.

6.4: Se debe identificar, siempre que sea posible, el microorganismo que genera un positivo, por lo menos hasta el género y preferiblemente hasta la especie.

6.5: En caso de no conformidad del meda fill, se deben investigar todos los productos fabricados desde el último satisfactorio. Por eso es muy importante registrar todas las desviaciones en la simulación que puedan ayudar en una posterior investigación de causas y evaluación de consecuencias.

En ASINFARMA tenemos gran experiencia en media fill y en procesos asépticos de fabricación.

AQUÍ PODÉIS BAJAR EL DOCUMENTO DE PIC/S

Norma ISO 14644-1

La norma ISO 14644-1 cubre la clasificación de la limpieza del aire en las salas limpias y otros entornos controlados. La clasificación de esta norma se basa exclusivamente en la concentración de partículas en suspensión.

Además, las únicas poblaciones de partículas que se tienen en cuenta para la clasificación son las de distribución acumulativa basada en umbrales (límite inferior) de 0,1 µm a 5 µm.

ISO 14644-1 Part 1: Classification of Air Cleanliness (“14644-1″)
ISO 14644-2 Part 2: Specifications for Testing and Monitoring to Prove Compliance with ISO 14644-1 (“14644-2″)

Federal Standard 209E

ISO 14644-1 e ISO 14644-2 han sustituido a la norma Federal Standard 209E (Airborne Particulate Cleanliness Classes in Cleanrooms and Clean Zones) que era la referencia hace años y que fue cancelada en Noviembre de 2001.

Requisitos GMP para instalaciones de procesos asépticos

Desde una perspectiva GMP, para fabricar formas farmacéuticas estériles mediante procesos asépticos, no es aceptable cualificar las instalaciones, basándose solamente en ISO 14644-1. Se debe utilizar el estándar ISO, en combinación con las normas GMP, guías y referencias relevantes que aseguren que la instalación farmacéutica trabaja bajo un adecuado estado de control.

Eso significa que la Administración espera que el laboratorio farmacéutico adopte medidas superiores a las recomendaciones ISO (por ejemplo, con datos microbiológicos), que aseguren que se cumplen los estándares GMP en la instalación farmacéutica.

La FDA considera que ISO 14644-1 e ISO 14644-2 son muy útiles para facilitar la armonización internacional de la clasificación industrial del aire, para partículas no viables en múltiples industrias (ordenadores, aeroespacial, farmacéutica, etc.). Prueba de ello es que en 2004 ha adoptado sus clasificaciones. Sin embargo, un proceso de fabricación aséptico para fabricar medicamentos estériles, no puede basarse solamente en ellas para cualificar sus instalaciones.

Cada carga de esterilizador se considera como un sub-lote independiente y consecuentemente se debe realizar un ensayo de esterilidad para cada una. El número de muestras por carga debe cumplir con los requisitos de la Farmacopea Europea (sección 2.6.1.3).

Para parenterales de gran volumen, en los que los ciclos de esterilización hayan sido cualificados con un nivel de overkill, se puede realizar un plan de muestreo alternativo de acuerdo con procedimientos específicos internos.
Este procedimiento debe establecer la necesidad de muestrear cada carga, incluyendo el punto más frío detectado durante la validación. El número de muestras por carga debe definirse en función del riesgo y el número total de muestras por lote debe cumplir con los requisitos de la Farmacopea Europea (sección 2.6.1.3).

Una opción alternativa, que requeriría una variación a la autorización de comercialización, sería introducir un sistema de liberación paramétrica que permita eliminar la necesidad de realizar el ensayo de esterilidad final.

La nueva versión del Anexo 1 GMP UE ha sido finalmente publicada, con temas tan importantes como la clasificación de salas limpias, la monitorización ambiental, el llenado aséptico, la carga microbiana o el tapado de viales.

Foro de Discusión 2008. 9 de Julio

Como el movimiento se demuestra andando, Enric Jo es uno de los promotores e impulsores de este evento conjunto entre AEFI y PDA, que marcará un antes y un después en la participación en AEFI en eventos internacionales.

En este foro contaremos con la presencia de numerosos inspectores de la AEMPS que nos darán el punto de vista del impacto regulador de este anexo, junto con la de Paul Hargreaves, Inspector Senior de la MHRA y líder del grupo de trabajo que redactó esta nueva versión.

Aquí tenéis más información y la manera de registrarse en este evento que reunirá una muy importante cantidad de inspectores, profesionales y empresas relacionadas con los medicamentos estériles.

Desde Septiembre de 2003, fecha de efectividad de la versión anterior, varios temas importantes de la fabricación de medicamentos estériles estaban en discusión, faltaba aclarar o sencillamente no estaban bien definidos.

Es esperable que esta nueva versión elimine dudas y arroje luz sobre este tipo de procesos, tan críticos, desde el punto de vista del riesgo para la salud humana, como complejos, desde el punto de vista de su fabricación industrial.

La fecha definitiva para su puesta en marcha y por lo tanto, reemplazo de la versión actual, es el 01 de Marzo de 2009, aunque los temas referentes a la capsulación de viales liofilizados tienen tiempo hasta Marzo de 2010.

Aquí podéis bajar el documento completo