Liberación del lote

La liberación del lote es la decisión final de puesta en el mercado del producto, y es independiente de si se ha seguido una estrategia de liberación a tiempo real o una de ensayo sobre producto final. Los resultados de los resultados de los ensayos a tiempo real se deben tratar igual que los resultados de los ensayos sobre producto final en la decisión de liberación del lote.

RTR vs ensayos sobre producto final

La liberación a tiempo real puede plantearse solo para algunos atributos y no para todos los demás. Si todos los CQAs (Critical Quality Attributes) se aseguran por monitorización en proceso o ensayos sobre parámetros o materiales, pueden no ser necesarios los controles sobre el producto final para liberar el lote.

Ensayos de estabilidad

Aunque se utilice liberación a tiempo real, sigue siendo necesario tener métodos y protocolos de control de estabilidad.

Estrategia de control

La liberación a tiempo real es un elemento más de la estrategia de control que debemos tener definida, con la única diferencia de que los ensayos se realizan durante el proceso (in-line, on-line y/o at-line).

Resultados de RTR fuera de especificaciones

Si un resultado de liberación a tiempo real da fuera de especificaciones, no puede utilizarse un ensayo sobre producto final para liberar el lote. Cualquier fallo debe investigarse y resolverse adecuadamente. La decisión de liberar el lote pude basarse en los resultados de esa investigación.

Relación entre IPC y RTR

Los controles en proceso son los que se realizan durante la fabricación de un producto. Los controles de liberación a tiempo real son los controles en proceso que tienen impacto directo sobre la decisión de liberar el lote, mediante la evaluación de los atributos críticos de calidad.

Relación entre Liberación Paramétrica y RTR

La liberación paramétrica es un tipo de liberación a tiempo real. La liberación paramétrica se basa en los datos del proceso (temperatura, presión, tiempos, indicadores fisicoquímicos, etc.) más que en el ensayo sobre atributos específicos de materiales.

Espacio de Diseño y Liberación a Tiempo Real

Lo primero a tener claro es que, bajo el concepto de QbD, no se espera necesariamente que se haya establecido un Espacio de Diseño (DS – Design Space), o que se utilice la Liberación a Tiempo Real (Real-time Release).

Tampoco es necesario que se realice un estudio multivariable de todos los parámetros para desarrollar el espacie de diseño. El laboratorio debe justificar la elección de los atributos de materiales y los parámetros de proceso que ha realizado, basándose en una valoración de riesgos y la flexibilidad operativa que se desee.

Aplicaciones del Espacio de Diseño

El Espacio de Diseño puede aplicarse tanto al scale-up, como a un cambio de planta de fabricación, cuando se justifique adecuadamente según Q8(R2), se demuestre un conocimiento profundo de la robustez del proceso, y se consideren en profundidad los factores específicos de cada planta.

Espacio de Diseño para productos existentes

Se pueden utilizar datos de producción y el conocimiento acumulado del proceso para sustentar un Espacio de Diseño para productos que se están comercializando actualmente. La información relevante a utilizar son los datos de fabricación comercial, las mejoras de procesos realizadas y los planes de acciones correctivas y preventivas (CAPA – Corrective Action and Preventive Action).

Sin embargo, no es una expectativa regulatoria el que se desarrolle un Espacio de Diseño para los productos existentes, a menos que el laboratorio tenga un interés particular en ello.

Rangos comprobados de aceptación

No hay que confundir un Espacio de Diseño, con un conjunto de rangos para los que se ha comprobado, con experimentos univariables, que mientras el proceso se mantenga dentro, el producto cumplirá con sus especificaciones.

Esto no pone de manifiesto las posibles interacciones entre los parámetros del proceso y los atributos de los materiales, por lo que no es un Espacio de Diseño, a pesar de que sigue siendo aceptable desde una perspectiva reguladora.

También puede utilizarse rangos comprobados para unos aspectos del proceso y Espacio de Diseño para otros.

En ASINFARMA podemos ayudar a los laboratorios a obtener el mayor beneficio de esta nueva filosofía, simplificando las cargas de trabajo actuales. Aquí podéis consultar el programa de nuestro Curso de Formación In-Company sobre ICH Q8 Desarrollo Farmacéutico.

Los cambios en el proceso de fabricación que puedan no estar controlados o no hayan sido ensayados, incluyendo los posibles cambios en los materiales de partida, pueden influir en la actividad y antigenicidad de las proteínas obtenidas, induciendo cambios sutiles e imponderables en su estructura o en su conformación.

Por estos motivos, ser capaz de controlar los procesos de fabricación biotecnológicos, utilizando parámetros operativos y materias primas muy bien definidos, es crítico para asegurar la seguridad, potencia y consistencia del producto final.

La validación del proceso proporciona el mecanismo crítico para poder comprender y controlar los parámetros de proceso vitales.

Es imprescindible conocer a fondo aspectos específicos de cada proceso, tales como la validez de los métodos de preparación de buffers y medios, los procesos de fermentación y de cultivo celular, o los procesos de centrifugación, filtración y cromatografía.

También hay que tener en cuenta el diseño y la extensión del Validation Master Plan, la validación de los métodos de limpieza, los requisitos de los métodos analíticos, la redacción y ejecución de los protocolos y la gestión de las posibles desviaciones.

Tampoco hay que olvidarse del uso de herramientas como el Diseño de Experimentos (DoE – Design of Experiments) o la Tecnología Analítica de Procesos (PAT – Process Analytical Technology) o los modelos de escalado experimentales (Scale-down Experimental Models).

En ASINFARMA somos expertos en desarrollo y validación de procesos y en la gestión de proyectos de validación exitosos.

Como ya es sabido, los excipientes utilizados por la industria farmacéutica tienen una influencia decisiva sobre las propiedades farmacológicas del producto y sobre el proceso de producción. Desde que ICH Q8 ha sido adoptada oficialmente tanto por FDA como por Europa, QbD pasa a tener una gran relevancia también para los fabricantes de excipientes quienes, cada vez más, deben asistir a los laboratorios fabricantes de medicamentos para poder alcanzar los sus objetivos.

El documento creado por un grupo de trabajo de IPEC intenta proporcionar asesoramiento y guía sobre las cuestiones generales que deben afrontarse en las etapas de desarrollo y trata de armonizar las necesidades y preguntas de ambas partes, promoviendo la cooperación,

Las preguntas y respuestas están divididas en 5 títulos:

1. Comunicación efectiva entre proveedores y usuarios
2. Desarrollo de formas farmacéuticas
3. Temas relacionados con CQAs (Critical Quality Attributes) de excipientes
4. Temas relacionados con equipos y procesos de producción
5. Suministro de muestras

También tocan temas relacionados con Espacio de Diseño, características relacionadas con la funcionalidad, notificación de control de cambios y protección de información confidencial.

En ASINFARMA tenemos amplia experiencia en ICH Q8 Desarrollo Farmacéutico y en auditorías a fabricantes de excipientes, principios activos y productos farmacéuticos.

AQUÍ PODÉIS ENCONTRAR EL DOCUMENTO IPEC COMPLETO

El documento toma como punto de partida los conceptos clave descritos en la guía ICH Q8(R1) y muestra como pueden ponerse en marcha herramientas tales como la calidad mediante el diseño (QbD – Quality by Design) y elementos tales como el perfil objetivo de calidad del producto, atributos críticos de calidad, definición de las estrategias de control, evaluación de riesgos y espacio de diseño.

También considera, y esto es una de las claves más importantes, que alcanzar una alta comprensión científica de la fabricación farmacéutica puede crear las bases para estrategias regulatorias más flexibles.

En ASINFARMA somos expertos las Guías ICH Q8, Q9 y Q10, y en implementar la estrategia de GMPs para el Siglo XXI.

Este documento explica como implementar los principios de Calidad Mediante el Diseño (Quality by Design – QbD) para la fabricación de medicamentos e introduce nuevos conceptos como el Espacio de Diseño (Design Space – DS).

Desde el punto de vista de la Administración, es importante que el conocimiento obtenido que se presente en el dossier de registro, sea relevante para una evaluación científica basada en el riesgo, en lugar de solamente una enorme cantidad de datos.

Según este documento, el objetivo del desarrollo farmacéutico es ganar sistemáticamente una mayor comprensión de proceso y producto, e incluye:

1. Definir el perfil objetivo de calidad del producto (Quality Target Product Profile - QTPP).
2. Determinar los atributos críticos de calidad (Critical Quality Attributes – CQA) del medicamento y de sus principios activos y excipientes.
3. Seleccionar un proceso de fabricación apropiado y determinar su estrategia de control.

En este contexto, es necesario descubrir cuales características de los materiales y parámetros de los procesos están relacionados con los CQA del producto.

Mediante una mayor comprensión de producto y proceso, es posible desarrollar la estrategia de control apropiada, que también puede incluir propuestas para el espacio de diseño y la liberación a tiempo real.

El perfil objetivo de calidad del producto (QTPP) crea las bases de diseño para el desarrollo farmacéutico, y los atributos críticos de calidad (CQA) son características o propiedades físicas, químicas, biológicas o microbiológicas que, dentro de sus apropiados rangos, límites o distribuciones, pueden asegurar la calidad deseada del producto.

La relación entre entradas al proceso (características de materiales y parámetros de proceso) y los CQA críticos pueden describirse en el Espacio de Diseño (Design Space - DS).

Con respecto al enfoque de Calidad Mediante el Diseño (Quality by Design - QbD), se pueden utilizar herramientas PAT (Process Analytical Technology), tanto para controles prospectivos como retrospectivos (feedforward & feedback controls).

En ASINFARMA somos expertos las Guías ICH Q8, Q9 y Q10, y en implementar la estrategia de GMPs para el Siglo XXI.

El tema de la Nueva Estrategia de Validación de Procesos, además de novedoso es sumamente importante para el futuro de la industria. Mi objetivo, al diseñar el Seminario, era profundizar no solo en el texto de la Guideline, sino también en la implementación práctica de este nuevo enfoque y en sus posibilidades, beneficios y puntos a tener muy en cuenta.

En el Seminario participaron unas 45 personas de más de 35 laboratorios de todo el estado español (Barcelona, Madrid, Guadalajara, Zaragoza, Pamplona, Valladolid, Vizcaya, etc.) y del cuerpo de inspectores del Departament de Salut de la Generalitat de Catalunya.

El Seminario estuvo compuesto por tres partes. Durante la primera parte, yo mismo analicé punto a punto el contenido completo de la Guideline, resaltando las novedades y los aspectos y requisitos más importantes. En la segunda parte, Carolina Bonifacio (NOVARTIS) profundizó en el uso práctico de herramientas de diseño y cualificación del proceso, análisis de riesgos, PAT y el protocolo de PQ. En la tercera parte, Ricard Castillejo (BOEHRINGER) explicó la manera práctica de aplicar el Diseño de Experimentos (DoE) y las estrategias de estudios de capacidad y estabilidad de procesos, junto con los controles estadísticos de procesos.

Dado el éxito de este Primer Seminario de Formación Especializada, en ASINFARMA estamos planificando nuevas ediciones y nuevos temas de interés para la Industria Farmacéutica, Química y Cosmética, relacionados con GMP, sistemas de calidad, validaciones y análisis de riesgos.

No dejéis de ir mirando las novedades y de proponerme los temas que puedan ser de vuestro interés.

Aún faltan casi 2 semanas, y las plazas se van agotando rápidamente, estoy mirando la posibilidad de ampliar el cupo o de hacer una segunda edición.

A día de hoy, ya tenemos inscripciones de BARNATRON, KINESIA, ESTEVE, LILLY, ALDO UNIÓN, LICONSA, CINFA, VALIDATEC, CASEN-FLEET, URIACH, GADEA – CRYSTAL PHARMA, GADEA – Cyndeapharma, MICRO BIOS, P&G PHARMACEUTICALS, FAES FARMA, LABORATORIOS GELOS (Grupo FERRER), AUDITORIES TÈCNIQUES, ALCON CUSI, GP PHARM, REIG JOFRE, SCHERING PLOUGH e INIBSA.

Los que aún no os hayáis apuntado, PODÉIS BAJAR AQUÍ EL PROGRAMA COMPLETO.

Acabamos de organizarlo y ya tenemos muchos interesados y numerosas inscripciones, si esto sigue así, deberemos planificar una segunda edición.

AQUÍ PODÉIS BAJAR EL PROGRAMA COMPLETO.

La nueva guía sobre Validación de Procesos, que FDA ha editado en Noviembre 2008, define nuevas estrategias y conceptos en GMP, orientados a la Validación de Procesos, que serán utilizados por la Industria Farmacéutica y se están discutiendo y estudiando en estos momentos en todo el mundo.

En ASINFARMA hemos organizado un Seminario de Formación Especializada donde se desarrollarán a fondo los conceptos y fundamentos de la nueva estrategia, junto con la forma práctica de ponerlos en marcha.

Barcelona, 08 de Junio de 2009 – Hotel Fira Palace (Montjuïc)

Aquí podéis imprimir el programa completo del Seminario de Formación.
Hacía tiempo que la industria farmacéutica internacional estaba esperando una guía moderna y sólida para poner en marcha las nuevas estrategias y conceptos en GMP, orientada a la Validación de Procesos.

La nueva Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practices, que FDA ha editado en Noviembre 2008, viene a llenar ese vacío, describiendo el pensamiento actual de FDA en este tema y marcando el futuro de la validación de procesos en la industria farmacéutica.