Durante la inspección farmacéutica se verificará que las operaciones de fabricación se realizan dentro del Espacio de Diseño, y los inspectores confirmarán la robustez de las operaciones, y que los movimientos dentro del espacio de diseño se controlan mediante el sistema de control de cambios.

En el caso de salir del espacio de diseño definido y aprobado, debemos gestionarlo como una desviación de procesos, debe ser investigado, documentado y resuelto como una desviación normal. El resultado de la investigación debe contribuir al conocimiento del proceso, la definición de acciones correctivas y la mejora continua del producto.

Documentación de desarrollo disponible en fábrica

La documentación de desarrollo que soporta el espacio de diseño, los modelos quimiométricos y las valoraciones de riesgos, debe estar disponible en las instalaciones de desarrollo. En las plantas de fabricación puede estar información de desarrollo que facilite la comprensión del proceso y las estrategias de control, y los racionales aplicados para la selección de parámetros críticos de proceso y atributos críticos de calidad.

Ajuste de parámetros de proceso

Los parámetros de proceso se estudian y seleccionan durante las etapas de desarrollo, y se monitorizan durante la fabricación comercial.

El conocimiento que se gana durante las operaciones industriales, puede utilizarse para ajustar los parámetros, como parte de la mejora continua de procesos, durante el ciclo de vida del producto farmacéutico.

1. Generar un proceso de fabricación robusto, facilitado por una mejora continua, basada en cambios post-aprobación con bases científicas y estrategias de riesgos.
2. Consistencia en un entorno farmacéutico global, entre las diferentes regulaciones de las tres regiones ICH (USA, EU y Japón).
3. Transparencia de sistemas, procesos y organización, soportada por la responsabilidad de la dirección de la compañía.
4. Comprensión clara de la aplicación del sistema de calidad, a todo lo largo del ciclo de vida del producto.
5. Reducción del riesgo de problemas en los productos, reclamaciones o retiradas del mercado, lo que proporcional alto grado de garantía de que nuestros productos son consistentes y estarán disponible para los pacientes.
6. Mejor rendimiento de los procesos
7. Incremento del entendimiento entre industria y administración, lo que facilita optimizar el uso de recursos y aumenta la confianza en la calidad de nuestros productos.
8. Mejora del cumplimiento de GMP, lo que aumenta la confianza de la administración y puede resultar en inspecciones más cortas.

El laboratorio farmacéutico puede demostrar la implementación de un sistema de calidad acorde con ICH Q10, mediante su documentación (políticas, estándares, etc.), sus procesos, su sistema de cualificación y formación, sus continuos esfuerzos de mejora, y su rendimiento medido por indicadores de calida predefinidos para cada uno de los procesos críticos.

Hay que establecer mecanismos que demuestren que la planta trabaja bajo este sistema de calidad, y que sean fácilmente comprensibles para la dirección, el staff y los inspectores. Pueden basarse en el manual de calidad, la documentación general, diagramas de flujo, procedimientos, etc.

El laboratorio puede establecer programas de auditorías internas para asegurar que el sistema funciona permanentemente a alto nivel.

A pesar de que no es necesario describir el sistema ICH Q10 en la presentación del dossier de registro, sí puede hacerse referencia a sus elementos claves, como el sistema de monitorización, el sistema de control de cambios y la gestión de desviaciones, como parte de la estrategia de control presentada.

También tenemos que tener claro que no existe un programa específico de certificación del cumplimiento de ICH Q10.

La Estrategia de Control es un conjunto de controles, derivados del conocimiento y la comprensión actual del proceso, que asegura el funcionamiento del proceso y la calidad del producto.

Los controles pueden incluir atributos y parámetros relacionados con el principio activo y los materiales y componentes del medicamento, las instalaciones y condiciones operativas de los equipos, los controles en proceso, las especificaciones finales y los métodos y la frecuencia de monitorización y control asociados.

Estrategia de mínimos y Quality by Design

Las estrategias de control son independientes del método de desarrollo utilizado, ya sea mínimos o QbD, e incluyen diferentes tipos de controles para asegurar la calidad del medicamento, como controles en proceso y controles sobre producto final.

Cuando el desarrollo farmacéutico se realiza según una estrategia de mínimos, la estrategia de control suele ser empírica y recaer sobre muestreos discretos y análisis sobre producto final.

Cuando se utiliza QbD, la estrategia deriva del uso sistemático de estudios científicos y de riesgos, y los ensayos y la monitorización suelen realizarse dentro del proceso (in-line, on-line ó at-line).

En ambos casos, los requisitos GMP para la liberación de lotes son los mismos.

Estrategias de Control y Espacio de Diseño

Cuando se desarrolla y aprueba un Espacio de Diseño, la Estrategia de Control proporciona el mecanismo necesario para asegurar que el proceso de fabricación se mantiene permanentemente dentro de la esfera de actividad descrita en el Espacio de Diseño.

Cuando se presenta el dossier de registro, debe incluirse una propuesta de ensayos alternativos o estrategias de monitorización, para el caso en el que puedan fallar los sensores de monitorización descritos. Esta estrategia alternativa puede incluir ensayos clásicos sobre producto final, o cualquier otra posibilidad que mantenga el nivel de calidad aceptable.

El fallo de los sensores de monitorización debe gestionarse con una desviación de calidad y puede ser revisado durante una inspección regulatoria.

Especificaciones de producto

En principio, no hay diferencia entre las especificaciones de producto utilizando estrategia de mínimos o QdD. En el caso de QbD, la estrategia de control puede facilitar el alcanzar las especificaciones finales, vía liberación a tiempo real. En todo caso, el producto final debe cumplir siempre con sus especificaciones.

Liberación del lote

La liberación del lote es la decisión final de puesta en el mercado del producto, y es independiente de si se ha seguido una estrategia de liberación a tiempo real o una de ensayo sobre producto final. Los resultados de los resultados de los ensayos a tiempo real se deben tratar igual que los resultados de los ensayos sobre producto final en la decisión de liberación del lote.

RTR vs ensayos sobre producto final

La liberación a tiempo real puede plantearse solo para algunos atributos y no para todos los demás. Si todos los CQAs (Critical Quality Attributes) se aseguran por monitorización en proceso o ensayos sobre parámetros o materiales, pueden no ser necesarios los controles sobre el producto final para liberar el lote.

Ensayos de estabilidad

Aunque se utilice liberación a tiempo real, sigue siendo necesario tener métodos y protocolos de control de estabilidad.

Estrategia de control

La liberación a tiempo real es un elemento más de la estrategia de control que debemos tener definida, con la única diferencia de que los ensayos se realizan durante el proceso (in-line, on-line y/o at-line).

Resultados de RTR fuera de especificaciones

Si un resultado de liberación a tiempo real da fuera de especificaciones, no puede utilizarse un ensayo sobre producto final para liberar el lote. Cualquier fallo debe investigarse y resolverse adecuadamente. La decisión de liberar el lote pude basarse en los resultados de esa investigación.

Relación entre IPC y RTR

Los controles en proceso son los que se realizan durante la fabricación de un producto. Los controles de liberación a tiempo real son los controles en proceso que tienen impacto directo sobre la decisión de liberar el lote, mediante la evaluación de los atributos críticos de calidad.

Relación entre Liberación Paramétrica y RTR

La liberación paramétrica es un tipo de liberación a tiempo real. La liberación paramétrica se basa en los datos del proceso (temperatura, presión, tiempos, indicadores fisicoquímicos, etc.) más que en el ensayo sobre atributos específicos de materiales.

Espacio de Diseño y Liberación a Tiempo Real

Lo primero a tener claro es que, bajo el concepto de QbD, no se espera necesariamente que se haya establecido un Espacio de Diseño (DS – Design Space), o que se utilice la Liberación a Tiempo Real (Real-time Release).

Tampoco es necesario que se realice un estudio multivariable de todos los parámetros para desarrollar el espacie de diseño. El laboratorio debe justificar la elección de los atributos de materiales y los parámetros de proceso que ha realizado, basándose en una valoración de riesgos y la flexibilidad operativa que se desee.

Aplicaciones del Espacio de Diseño

El Espacio de Diseño puede aplicarse tanto al scale-up, como a un cambio de planta de fabricación, cuando se justifique adecuadamente según Q8(R2), se demuestre un conocimiento profundo de la robustez del proceso, y se consideren en profundidad los factores específicos de cada planta.

Espacio de Diseño para productos existentes

Se pueden utilizar datos de producción y el conocimiento acumulado del proceso para sustentar un Espacio de Diseño para productos que se están comercializando actualmente. La información relevante a utilizar son los datos de fabricación comercial, las mejoras de procesos realizadas y los planes de acciones correctivas y preventivas (CAPA – Corrective Action and Preventive Action).

Sin embargo, no es una expectativa regulatoria el que se desarrolle un Espacio de Diseño para los productos existentes, a menos que el laboratorio tenga un interés particular en ello.

Rangos comprobados de aceptación

No hay que confundir un Espacio de Diseño, con un conjunto de rangos para los que se ha comprobado, con experimentos univariables, que mientras el proceso se mantenga dentro, el producto cumplirá con sus especificaciones.

Esto no pone de manifiesto las posibles interacciones entre los parámetros del proceso y los atributos de los materiales, por lo que no es un Espacio de Diseño, a pesar de que sigue siendo aceptable desde una perspectiva reguladora.

También puede utilizarse rangos comprobados para unos aspectos del proceso y Espacio de Diseño para otros.

En ASINFARMA podemos ayudar a los laboratorios a obtener el mayor beneficio de esta nueva filosofía, simplificando las cargas de trabajo actuales. Aquí podéis consultar el programa de nuestro Curso de Formación In-Company sobre ICH Q8 Desarrollo Farmacéutico.

En esta serie de post, intentare aclarar algunas de esas dudas, basándome en los documentos emitidos por FDA y EMA.

Los beneficios de la armonización de requisitos técnicos entre las regiones ICH (Europa, USA y Japón), solo podrán alcanzarse, si las Guías ICH se interpretan e implementan de forma consistente en las tres regiones.

Un punto importante a resaltar

Tanto FDA como EMA, hacen siempre hincapié en que los documentos guía que emiten, que son el resultado del trabajo de los diferentes grupos de expertos de industria y administración, no establecen obligaciones legales, sino que describen la forma de pensar actual de las administraciones, y solo deben tomarse como recomendaciones y sugerencias, no como requisitos.

La estrategia de mínimos

La llamada estrategia de mínimos (minimal approach), tal como se define en ICH Q8(R2), también llamada estrategia tradicional o línea de base, es perfectamente aceptable, y es lo que se espera que se alcance para poder presentar un registro. Sin embargo, se alienta y estimula la estrategia “mejorada” que es el corazón de Q8.

Estrategia de Validación de Procesos

Los objetivos de la validación de procesos no cambian por el hecho de utilizar Q8, Q9 o Q10, lo que se obtiene es una forma más estructurada para definir los atributos críticos de calidad del producto, su proceso de fabricación y la estrategia de control.

Esta información es la que se utiliza para determinar el tipo y la profundidad de los ensayos a realizar. Como alternativa a la validación de procesos tradicional, la verificación continua de procesos se puede utilizar en los protocolos para la producción comercial, tanto inicial como para cualquier cambio derivado de la mejora continua.

Análisis de Riesgos

Una adecuada valoración de riesgos, realizada antes de iniciar la validación de los lotes comerciales, puede poner de relieve las áreas donde hay que focalizar los esfuerzos para demostrar la fiabilidad del proceso.

Monitorización Continua de Procesos

Una verificación continua del comportamiento del proceso puede demostrar su robustez y su capacidad para generar productos con la calidad requerida.

En ASINFARMA somos expertos en cualificación de instalaciones y equipos, y en validación de procesos y métodos.  Aquí también podéis consultar los programas de nuestros Seminario de Formación Especializada sobre Aplicación Práctica del Análisis de Riesgos, y sobre la Nueva Estrategia de Validación de Procesos.

Los cambios en el proceso de fabricación que puedan no estar controlados o no hayan sido ensayados, incluyendo los posibles cambios en los materiales de partida, pueden influir en la actividad y antigenicidad de las proteínas obtenidas, induciendo cambios sutiles e imponderables en su estructura o en su conformación.

Por estos motivos, ser capaz de controlar los procesos de fabricación biotecnológicos, utilizando parámetros operativos y materias primas muy bien definidos, es crítico para asegurar la seguridad, potencia y consistencia del producto final.

La validación del proceso proporciona el mecanismo crítico para poder comprender y controlar los parámetros de proceso vitales.

Es imprescindible conocer a fondo aspectos específicos de cada proceso, tales como la validez de los métodos de preparación de buffers y medios, los procesos de fermentación y de cultivo celular, o los procesos de centrifugación, filtración y cromatografía.

También hay que tener en cuenta el diseño y la extensión del Validation Master Plan, la validación de los métodos de limpieza, los requisitos de los métodos analíticos, la redacción y ejecución de los protocolos y la gestión de las posibles desviaciones.

Tampoco hay que olvidarse del uso de herramientas como el Diseño de Experimentos (DoE – Design of Experiments) o la Tecnología Analítica de Procesos (PAT – Process Analytical Technology) o los modelos de escalado experimentales (Scale-down Experimental Models).

En ASINFARMA somos expertos en desarrollo y validación de procesos y en la gestión de proyectos de validación exitosos.

EMEA estimula la Calidad Mediante el Diseño, pero no espera necesariamente que los laboratorios lleguen a establecer un Espacio de Diseño (Design Space) o la liberación a tiempo real, si no lo desean.

Para desarrollar un Espacio de Diseño no es obligatorio el estudio multivariable de las interacciones de todos los parámetros. El laboratorio necesitará justificar la elección que haya hecho de los atributos y parámetros para la experimentación multivariable, basándose en una valoración de los riesgos y en la flexibilidad operativa que se desee.

El Espacio de Diseño puede aplicarse en el escalado (Scale up) cuando se justifique adecuadamente, como se definen en Q8(R2) Sección 2.4.4.

Es posible justificar un cambio de planta de fabricación utilizando un Espacio de Diseño independiente de la planta, sobre la base de una demostración sólida de la robustez del proceso y una consideración en profundidad sobre los factores de la planta (equipos, personal, servicios, etc).

Es posible diseñar el Espacio de Diseño para operaciones unitarias simples o múltiples según se define en Q8(R2) Sección 2.4.3.

Los datos de fabricación y el conocimiento de los procesos pueden utilizarse para justificar un Espacio de Diseño para los productos actuales. Debe utilizarse la información relevante disponible y en el caso probable de que no sea suficiente para el conocimiento de las interacciones multiparámetros, deberán llevarse a cabo estudios adicionales.

Debe poder demostrase suficiente conocimiento del proceso y producto, y el Espacio de Diseño debe estar respaldado experimentalmente para conocer las interacciones y establecer los rangos de atributos y parámetros.

No es necesario establecer el Espacio de Diseño para los productos existentes, a menos que se quiera utilizarlo como un medio para alcanzar un grado alto de comprensión del producto y del proceso, lo que puede incrementar la flexibilidad y robustez en la fabricación

Como ya es sabido, los excipientes utilizados por la industria farmacéutica tienen una influencia decisiva sobre las propiedades farmacológicas del producto y sobre el proceso de producción. Desde que ICH Q8 ha sido adoptada oficialmente tanto por FDA como por Europa, QbD pasa a tener una gran relevancia también para los fabricantes de excipientes quienes, cada vez más, deben asistir a los laboratorios fabricantes de medicamentos para poder alcanzar los sus objetivos.

El documento creado por un grupo de trabajo de IPEC intenta proporcionar asesoramiento y guía sobre las cuestiones generales que deben afrontarse en las etapas de desarrollo y trata de armonizar las necesidades y preguntas de ambas partes, promoviendo la cooperación,

Las preguntas y respuestas están divididas en 5 títulos:

1. Comunicación efectiva entre proveedores y usuarios
2. Desarrollo de formas farmacéuticas
3. Temas relacionados con CQAs (Critical Quality Attributes) de excipientes
4. Temas relacionados con equipos y procesos de producción
5. Suministro de muestras

También tocan temas relacionados con Espacio de Diseño, características relacionadas con la funcionalidad, notificación de control de cambios y protección de información confidencial.

En ASINFARMA tenemos amplia experiencia en ICH Q8 Desarrollo Farmacéutico y en auditorías a fabricantes de excipientes, principios activos y productos farmacéuticos.

AQUÍ PODÉIS ENCONTRAR EL DOCUMENTO IPEC COMPLETO

El documento toma como punto de partida los conceptos clave descritos en la guía ICH Q8(R1) y muestra como pueden ponerse en marcha herramientas tales como la calidad mediante el diseño (QbD – Quality by Design) y elementos tales como el perfil objetivo de calidad del producto, atributos críticos de calidad, definición de las estrategias de control, evaluación de riesgos y espacio de diseño.

También considera, y esto es una de las claves más importantes, que alcanzar una alta comprensión científica de la fabricación farmacéutica puede crear las bases para estrategias regulatorias más flexibles.

En ASINFARMA somos expertos las Guías ICH Q8, Q9 y Q10, y en implementar la estrategia de GMPs para el Siglo XXI.