Cuando el EDQM retira o suspende un CEP, el titular de la autorización de comercialización debe tomar las medidas necesarias para garantizar que no se utilizan las sustancias activas (API) de ese fabricante en cuestión, ya sea permanentemente o por un período definido.

Adicionalmente a esto, la Agencia Danesa de Medicamentos (Danish Medicines Agency) requiere además que si algún medicamento en el mercado contienen esa sustancia activa de ese fabricante concreto, el titular de la autorización de comercialización debe informarle del defecto del producto.

Se han suspendido una serie de CEPs debido al incumplimiento en la declaración de voluntad de ser inspeccionado y de operar de acuerdo con las GMP de la UE (por ejemplo: negativa a la inspección o a remodelar la planta para alcanzar el nivel de GMP requerido) de India, China, Japón e Italia.

Aquí tenéis información más detallada.

El error habitual está en la creencia de que en todos los casos, con la impresión en papel de los documentos electrónicos es suficiente para cumplir con los requisitos GMP.

En el caso específico de los datos obtenidos de sistemas HPLC (High Performance Liquid Chromatography), GC (Gas Chromatography) y otros sistemas informatizados que impliquen entradas y salidas de datos por el usuario y sus correspondientes audit trials, se deben conservar los documentos electrónicos.

La FDA no considera al ejemplar impreso sobre papel del cromatograma como copia fiel (true copy) de todos los datos electrónicos crudos (electronic raw data), porque la información importante sobre el cromatograma se perdería.

El cromatograma impreso no se considera una copia completa y exacta de los datos electrónicos crudos utilizados para crear el cromatograma, porque por lo general no incluye, por ejemplo, la secuencia de inyección, el método del instrumento, el método de integración, o el audit trial, todos datos críticos que fueron utilizados en la creación del cromatograma o que se asocian con su validez.

Por lo tanto: ¡No es suficiente con mantener solo los cromatogramas impresos!

La FDA exige que se mantengan también los datos electrónicos, y que estén disponibles para su revisión, por ejemplo, durante una inspección.

Aquí podéis encontrar información más detallada

Es seguro que esta Directiva será un reto importante para la industria de APIs de muchos países de fuera de la UE y para la mayoría de fabricantes de excipientes, también lo será para brokers, intermediarios y comercializadores, y por supuesto para la industria farmacéutica. Será de vital importancia estar preparados para la nueva situación.

Después de su publicación en el Diario Oficial de la Unión Europea, los estados miembros están obligados a incorporarla al derecho nacional dentro de un período de 18 meses.

Los principales puntos y comentarios a destacar en esta nueva Directiva, y que generan inquietud en el sector, son los siguientes:

Para importar APIs fabricados fuera de la UE será obligatoria una confirmación por escrito del cumplimiento de GMP, proporcionada por la autoridad competente del país exportador.

Este requisito tiene solo dos excepciones: Que el país exportador esté en la lista de países equivalentes, o en circunstancias excepcionales en que disponibilidad de un medicamento sea una necesidad europea. En este último caso, la exención sólo se concederá si el certificado GMP disponible no tiene más de 3 años y se informa a la Comisión Europea.

Motivos de preocupación y recomendaciones:

• Para esta confirmación escrita no se define ni un formato ni un periodo de caducidad. Sería recomendable un formato similar al certificado GMP del país con una validez de 3 años, y la confirmación se debe almacenar en la base de datos Eudra GMP.
• La toma de decisiones para la concesión de la exención debe ser transparente.
• Sería necesario aplazar iniciativas operativas existentes (por ejemplo, PIC/S y procesos de adhesión) para establecer equivalencias entre países.
• Debe darse alta prioridad a intensificar el diálogo normativo con los principales países no comunitarios exportadores de APIs como India, China, Turquía, México, Corea del Sur y Taiwán.

Será obligatorio un registro de todas las actividades establecidas en la UE relacionadas con los API.

Esto se aplica a fabricantes, importadores, distribuidores y brokers de APIs. La inscripción la hará la autoridad competente del país donde esté establecido el operador, y luego de un proceso de 60 días antes del comienzo previsto de la actividad. Es obligatoria la notificación anual de todos los cambios, aunque los cambios que afecten a la calidad o la seguridad tiene que ser notificados de inmediato.
Se extienden las responsabilidades de la persona cualificada (QP) del fabricante de la forma farmacéutica final. Tiene que verificar mediante auditoría, el registro de la actividad del API, y la calidad, seguridad y autenticidad de APIs y excipientes; en la “QP Declaration” debe registrar las fechas y los resultados de esas auditorías, y deberá informar a la autoridad competente en caso de sospecha de materias primas o medicamentos falsificados.

Motivos de preocupación y recomendaciones:

• La inscripción deberá formalizarse mediante un formulario de registro de la UE, y se debe armonizar la gestión y notificación de los cambios.
• El procedimiento de notificación debe ser adaptado para los operadores de múltiples sitios con el fin de evitar la duplicación de información.
• También será necesario un repositorio público de resultados de las inspecciones.

Será responsabilidad del fabricante de la forma farmacéutica final, el realizar una evaluación de riesgos formal para establecer los requisitos GMP que deben aplicarse a los excipientes que se van a utilizar para la fabricación de sus productos. En particular debe tenerse en cuenta su origen, el uso previsto y la historia anterior de defectos de calidad.

Motivos de preocupación y recomendaciones:

• Las directrices sobre la evaluación formal de riesgos, que aún deberá establecer y adoptar la Comisión, deberían reflejar las mejores prácticas actuales en la realización de evaluaciones de riesgos, centrarse en los principios fundamentales y ser rentables.

Aquí podéis encontrar el EU Council’s press release.

Aquí podéis consultar la Directiva actual: Directive 2001/83/EC

Aquí encontraréis el borrador final de la Directiva: Final draft of the Directive

Aquí las modificaciones de Abril 2011, que se espera sea la versión final: Latest modifications in the Directive

En Febrero, hicimos la TRILOGÍA DE FABRICACIÓN con gran éxito, tanto de participantes como de satisfacción con los contenidos y el estilo que hemos implantado.

En Marzo acabamos de realizar la TRILOGÍA DE CONTROL DE CALIDAD, donde hemos superado el listón anterior.

El primer día trabajamos sobre la optimización de la gestión del departamento de control de calidad.

1. Mercè González (ALCON) explicó su experiencia en el aumento de productividad, la reducción de costes y la optimización de recursos.
2. Enric Seseras (LABWARE) habló de la eficiencia operativa en la planificación de cargas de trabajo, las prioridades y los cuellos de botella.
3. Alejandra Barbarelli (PARHTNER 3.0) puso en marcha las estrategias de motivación de personal, el desarrollo de competencias y la implicación con los objetivos del departamento.

El segundo día lo dedicamos a la productividad, con el aumento de la eficiencia y la reducción de costes.

1. Inmaculada Camps (REIG JOFRE) desarrolló la reducción de costes y esfuerzos, asociada con la cualificación de instrumentos analíticos.
2. Marcelo Blanco y Manel Alcala (UAB – UNIV. AUTÓNOMA DE BCN) demostraron como se aplican las herramientas estadísticas y el análisis de tendencias, para establecer criteriso y tomar decisiones.
3. Franck Guilloteau y Lucie Jost (AES CHEMUNEX) demostraron las ventajas de la microbiología rápida en cuanto al aumento de la velocidad y sensibilidad, y la reducción de tiempos de liberación.

El tercer día trabajamos detalladamente la gestión eficaz de los resultados OOS.

1. Dolors Solsona (ESTEVE) explicó su experiencia en la aplicación del análisis de riesgos asociado al tratamiento de OOS, y en la resolución práctica de ejercicios reales para optimizar la investigación y gestionar rápidamente los resultados OOS.

Hemos contado con la participación de los siguientes laboratorios:

AES CHEMUNEX, ALCON, ASAC PHARMA, BARNATRON, BANC DE SANG I TEIXITS (BST), CRYSTAL PHARMA, CYNDEA PHARMA, ESTEVE, FARMAPROJECTS, FERRER, GP PHARM, LABWARE, LESVI (GRUPO INVENT FARMA), PUIG, RECIPHARM PARETS, REIG JOFRE, SANOFI AVENTIS y SYNTHON HISPANIA.

Los días 12, 13 y 14 de ABRIL realizaremos la TRILOGÍA DE GARANTÍA DE CALIDAD, os esperamos.

En mi post anterior sobre la suspensión o retirada de un CEP, explicaba los motivos por los que esto puede suceder.

A raiz de ese post he recibido numerosas consultas sobre donde puede obtenerse una lista de todos los CEPs suspendidos.

AQUÍ podéis obtener la lista completa de CEPs suspendidos.
AQUÍ podéis obtener la lista completa de CEPs retirados.
AQUÍ podéis realizar vuestras propias consultas sobre compañías con CEPs válidos.

Para la industria farmacéutica, el poder equilibrar la carga de trabajo necesaria, el nivel de formalidad requerido y la cantidad de documentación a generar, con el nivel real de riesgo del producto, método o instrumento, supone un importante ahorro en recursos y permite focalizar los escasos medios disponibles sobre los factores críticos que aportan valor.

Como en eventos anteriores, en este seminario volvemos a contar con la presencia de ponentes de primer nivel:

1. Salvador Cassany, Cap del Servei de Control Farmacèutic i Productes Sanitaris, del Departament de Salut de la Generalitat de Catalunya, que nos presentará la visión de la inspección farmacéutica.
2. Ana Vila-Ferran, Directora General de MICRO-BIOS, que hablará sobre la Cualificación de Instrumentos Analíticos.
3. Dolors Solsona, Directora de Control de Calidad de ESTEVE, que aplicará el análisis de riesgos al tratamiento de OOS.
4. Rogelio Cortés, Responsable del Laboratorio de Microbiología de ALCON, que demostrará como aplicarlo en microbiología rápida.
5. Daniel Pons, Responsable QA Compliance & Regulatory de NOVARTIS, que explicará la implementación en los controles en proceso.

Entre los asistentes, ya contamos con la presencia de laboratorios tan importantes como FRESENIUS KABI ESPAÑA, BIOIBERICA, INIBSA, URIACH, PRAXIS PHARMACEUTICAL, LESVI, FARMAPROJECTS, MENARINI, LETI, ALCON, GP PHARM, PIERRE FABRE, HIPRA, CRISTAL PHARMA, COMBINO PHARM, KYMOS PHARMA SERVICES, URQUIMA, GLAXOWELLCOME, ERN, FERRER INTERNACIONAL, ESTEVE, INIBSA, e INTERVET.

AQUÍ PODÉIS CONSULTAR EL PROGRAMA COMPLETO DEL SEMINARIO

Un CEP por si solo no garantiza que el API haya sido fabricado según GMP, a pesar de que a veces esto se confunde.

Cuando presenta el dossier de solicitud de CEP, el fabricante solamente declara que en su fabricación cumple con las Normas GMP, pero no es posible saber a ciencia cierta, hasta que se lleva a cabo una inspección formal, si esa declaración refleja la realidad o no.

Últimamente, tanto en India como en China se están realizando numerosas inspecciones de cumplimiento GMP, sin embargo, hasta ahora solo se ha llegado a inspeccionar nada más que al 17% de todos los poseedores de un CEP, y así y todo, ha habido numerosas suspensiones de CEPs debidas a deficiencias en el cumplimiento de las normas.

Incluso se han dado casos de empresas chinas que se han negado a que se inspeccionaran sus instalaciones, por lo que en el caso de estos fabricantes no es posible conocer el nivel de GMP con el que hayan podido trabajar o no, y sus CEPs son uno de 2007 y otro de 2010.
Los laboratorios farmacéuticos que utilicen productos de estos proveedores deben evaluar la necesidad de tomar medidas adicionales sobre su propio producto final.

Las autoridades europeas competentes están evaluando la necesidad de tomar acciones en este asunto. Hace poco, la EMA ha solicitado la retirada de mercado de un producto debido a deficiencias GMP en el sitio de producción del API en China.

Además, en el General Chapter <1078> Good Manufacturing Practices for Bulk Pharmaceutical Excipients, describe los principales requisitos GMP para los fabricantes de excipientes.

La responsabilidad primaria sobre el certificado de análisis (COA) de excipientes farmacéuticos es del fabricante. El usuario debe realizar por lo menos, un test de identidad de cada lote, antes de liberar el excipiente para su uso en producción.

Los requisitos regulatorios para los excipientes, exigen controlar la conformidad con todas sus especificaciones en cada lote. También permiten a los laboratorios farmacéuticos utilizar los resultados del COA del proveedor; sin embargo, como pre-requisito para poder hacerlo, exigen que antes se lo haya cualificado y auditado para constatar su idoneidad.

Por otra parte, siempre que los fabricantes de excipientes puedan asegurar (mediante validación, controles en proceso, etc.) que su lote cumple todas sus especificaciones, tampoco están obligados a realizar un análisis completo en cada lote antes de liberarlo al mercado. De todas maneras, en estos casos deben controlar periódicamente todos los parámetros, mediante métodos analíticos que permitan revalidar el sistema de referencia. Y debe indicarse en el COA si algún parámetro individual se controla con una frecuencia reducida.

La USP también identifica dos tipos de ensayos (Tipo A y Tipo B). Los ensayos Tipo A deben realizarse en cada lote (identidad, valoración, etc.) mientras que los ensayos Tipo B pueden hacerse de manera reducida (metales pesados, plomo, arsénico, residuo por ignición, etc.) y menciona cuatro ejemplos posibles en los que la reducción de frecuencia de los ensayos puede estar justificada.

Otro punto importante es la firma electrónica, para la que define bajo qué condiciones puede aceptarse un COA firmado electrónicamente.

Con este nuevo Chapter, la USP realmente ayuda a los laboratorios a convencer a los fabricantes de excipientes de la necesidad de que proporcionen un certificado de análisis apropiado.