Este programa piloto quería evitar inspecciones dobles innecesarias mejorando el intercambio de informes de las inspecciones ya realizadas y la planificación de las próximas.

Las Autoridades Sanitarias participantes tenían que indicar el nombre de los fabricantes de API inspeccionados, la fecha de la última inspección realizada, el resultado de la misma y las fechas previstas para nuevas inspecciones.

La EMA acaba de publicar el informe final de este programa que contiene 1.110 inspecciones realizadas entre 2005 y 2008 a fabricantes de APIs.

En el informe pueden verse los fabricantes de APIs que han sido inspeccionados por dos o más Agencias, y se observa también el hecho de que 97 plantas fabricantes de APIs han sido inspeccionadas por todas las Agencias. Gracias a esta visibilidad podría disminuirse el número de inspecciones dobles innecesarias.

Los autores del informe señalan que el programa ha traído más transparencia y eficiencia en la planificación y realización de inspecciones por parte de las Autoridades Sanitarias.

También se mencionan algunas propuestas para la continuidad del programa como la posibilidad de identificar las plantas de fabricación que podrían considerarse críticas por su posición de monopolio para la fabricación de un determinado API, y el desarrollo de principios comunes de re-inspección basados en el riesgo.

Se menciona explícitamente que la colaboración entre las autoridades nacionales participantes deben continuar y que el objetivo es extender el programa a todos los Estados miembros de la UE.

Aquí tenéis más detalles sobre este tema
Y aquí podéis bajar el informe completo

Lo más importante de la información disponible en esta web, es que incluye un resumen de las observaciones más comunes realizadas durante las inspecciones y las prácticas que la FDA considera inaceptables.

Aquí podéis acceder a la Base de Datos.

Usando esta DB podemos encontrar rápidamente cualquier empresa que haya sido inspeccionada, y conocer el resultado de esa inspección. Esto es muy importante para la industria, ya que podemos acceder en segundos a información relevante sobre fabricantes de APIs o Contract Manufactures que hayan sido inspeccionados por FDA.

Hasta ahora solo podíamos acceder a las Warning Letters, con esta nueva herramienta tenemos acceso también a los 483, que son los formularios que se completan durante la inspección y que contiene las observaciones señaladas por el investigador.

Aquí podéis encontrar los formularios 483.

También tenemos acceso a las hojas de cálculo con el resumen de los 483, donde podemos encontrar el número de veces que se citó una observación durante las inspecciones. En este resumen, la información está organizada por áreas: Biológicos, Alimentos y suplementos dietéticos, Medicamentos, Medicina Veterinaria, Dispositivos, Monitorización en Bioinvestigación, Tejido Humano para Trasplante, Requisitos especiales, Salud Radiológica, y Número total de inspecciones y 483s.

No es ningún secreto que las responsabilidades de la FDA han incrementado  significativamente en los últimos años, por lo que la Agencia está convencida de que debe buscar la manera de hacerse más fuerte y más eficaz.

El documento “Prioridades estratégicas 2011-2015: Respuesta a los retos para la Salud Pública del Siglo XXI“, ofrece la visión a futuro de la FDA:

• Una regulación moderna que se base en las innovaciones científicas y tecnológicas para ayudar a garantizar la seguridad y eficacia de los productos médicos en todo su ciclo de vida.
• Un sistema mundial integrado de seguridad de los alimentos, centrado en la prevención y mejora de la nutrición
• Mayores esfuerzos para satisfacer las necesidades de poblaciones especiales.

“Hoy en día, está claro que el trabajo de la FDA es fundamentalmente diferente – y mucho más complejo de lo que era incluso hace unos pocos años”, dicen los representante de la FDA, y continúan, “Vamos a abordar estos desafíos y nuestro objetivo es cumplir con la misión de incorporar la innovación y trabajar activamente en colaboración con autoridades federales, estatales y locales, autoridades internacionales, instituciones académicas, organizaciones no gubernamentales y el sector privado.”

La FDA piensa seguir actuando como defensor de los avances regulatorios en el campo de la ciencia y la innovación. El documento de prioridades estratégicas detalla sus prioridades transversales, los objetivos estratégicos, los objetivos a largo plazo, y su diseño de aplicación.

Aquí podéis bajar el documento completo

Aquí tenéis algunas de las preguntas que plantea la FDA:

1. ¿Donde las regulaciones no son efectivas?
2. ¿La reglamentación abordar los actuales retos de salud pública?
3. ¿Existe la necesidad de actualizar los reglamentos?
4. ¿Pueden revisarse los reglamentos, para hacerlos menos gravosos, sin hacer que sean menos eficaces?
5. ¿Existen disposiciones reglamentarias que son redundantes, incompatibles o que se superponen innecesariamente?

La FDA espera, con revisiones retrospectivas como esta, poder acceder a las opiniones de la población y de la industria para mejorar en lo posible la legislación farmacéutica.

Como vemos, estamos a las puertas de un cambio importante, tanto en criterios regulatorios como en objetivos y nivel de riesgo.

Podéis encontrar más información en el Blog de la FDA:  FDA Transparency Blog.

Durante Diciembre 2008 he ido comentando el alcance y la trascendencia de la nueva guía FDA de validación de procesos en una serie de post relacionados (Validación de procesos (1ª Parte), Validación de procesos (2ª Parte), Validación de procesos – Etapa 1: Diseño del Proceso, Validación de procesos – Etapa 2: Cualificación del Proceso, Validación de procesos – El Protocolo de PQ, Validación de procesos – Etapa 3: Verificación continua del Proceso y Validación de procesos – Conclusiones Finales).

En Junio 2009 organizamos el primer Seminario de Formación Especializada sobre Validación de Procesos, que resultó un auténtico éxito por la participación y el grado de satisfacción de los asistentes (Éxito en el seminario de validación de procesos).

En Enero 2011, FDA ha editado la versión final de aquella guía.

¿Cuales son las principales diferencias con el draft inicial?.

En resumidas cuentas, no hay grandes diferencias en esta versión final, aunque sí hay algunas cosas que vale la pena remarcar:

• El documento completo hace mucho hincapié en las estrategias de riesgos (Risk-Based Approach)
• Se enfatiza mucho en la mejora de procesos, incluso para los productos antiguos
• Se aclaran conceptos en los estudios de eliminación viral y de impurezas
• Se elimina el término Process Qualification y se cambia por Process Performance Qualification
• Se menciona explícitamente la cualificación para las instalaciones, servicios y equipos
• Se hace énfasis en el muestreo y la monitorización en la Etapa 2
• Se habla con detenimiento de la variabilidad de los procesos
• Se detallan más los requisitos para la liberación concurrente
• Se da más flexibilidad a la documentación de validación
• Se clarifica el uso de nuevos métodos analíticos

En ASINFARMA somos expertos en validación de procesos y en las herramientas para ponerla en marcha.

Aquí podéis bajar el documento final de FDA.

Este nuevo enfoque de FDA incorporaba en las inspecciones la necesidad de conocer el grado de comprensión que tiene la empresa sobre sus procesos y productos, el realizar una evaluación de la disponibilidad operacional del laboratorio y completar una verificación de la autenticidad de los datos enviados a la Agencia.

Este Guidance Manual está dirigido a los inspectores de FDA, pero a la industria le aporta una muy buena fuente de información sobre el proceso que se seguirá en una inspección pre-aprobación (Pre-Approval Inspection – PAI).

Nuevo Compliance Program Guidance Manual on Pre-Approval Inspections

La FDA acaba de revisar el Compliance Program Guidance Manual on Pre-Approval Inspections, y lo ha rediseñado completamente. La puesta en marcha será en Diciembre de 2010 y la fecha prevista para su finalización es Noviembre de 2012.

Los objetivos son:

1. Disponibilidad para la fabricación comercial investigando las siguientes áreas: manipulación de materias primas, contaminación cruzada, procedimientos y mejora, y validación de procesos.
2. Conformidad con la solicitud presentada (Application).
3. Auditoría de la integridad de los datos

Con este nuevo enfoque, la FDA no necesita obligatoriamente cumplir todos los objetivos como hacía anteriormente. Esto dependerá a partir de ahora, de una decisión basada en el nivel de riesgo que presente la compañía, el proceso y el producto.

Algunos de los cambios mayores son:

1. Los informes de inspección y eventuales 483 deben enviarse al CDER/DMPQ/New and Generic Drug Manufacturing Team (NGDMT) dentro de los 30 días laborables.
2. Se define un sistema de alertas cuando se decida toamr una  acción oficial (official action indicated – OAI),
3. Se definen dos tipos diferentes de PAI: Prioritario y Discrecional, lo que enfatiza una vez más la estrategia basada en el nivel de riesgo, para lo que se definen 9 criterios que determinan uan acción prioritaria si cualquiera de ellos se cumple (Ver sección 2.2.1).
4. Se inicia un programa de transferencia de conocimiento (Knowledge Transfer Program) que alertará a los inspectores de las desviaciones encontradas durante la revisión del dossier.
5. Se describe en detalle el programa y la preparación de la inspección, la composición del equipo de inspección y la estrategia de inspección.

Es muy interesante la sección 3.4 que define el alcance y la técnica de inspección, detallando que se debeb buscar y como proceder para verificar por ejemplo:

1. Que un laboratorio tiene un sistema de calidad diseñado para alcanzar el control suficiente sobre sus instalaciones y las operaciones de fabricación comercial.
2. Que la formulación, la fabricación o los métodos analíticos, son consistentes con la descripción contenida en la sección CMC del NDA para los lotes pivotales, los APIs y el proceso a escala industrial.
3. Que existe integridad entre los datos crudos y todos los datos relevantes

En este contexto, la FDA también puede revisar otros productos para evaluar la capacidad y los procedimientos de la compañía.

Luego de la inspección se definen toda una serie de procedimientos y plazos de toma de decisiones lo más cortos posibles.

En ASINFARMA tenemos experiencia en diseñar programas de preparación de PAIs y en organizar y coordinar equipos de trabajo multidisciplinares para obtener la certificación de FDA.

Aquí podéis bajar el Compliance Program Guidance Manual on Pre-Approval Inspections completo.

Para la FDA, las retiradas de mercado (recalls) pueden producirse a iniciativa propia de la compañía, o por una solicitud de la propia Agencia.

La FDA espera que la compañía retire voluntariamente el producto que tiene algún defecto, si éste puede ser peligroso para la salud humana. Se dice que la FDA no tiene autoridad legal para obligar la retirada de mercado de un medicamento, sin embargo, lo que sí puede hacer, es tomar muchas acciones legales contra un fabricante que persista en comercializar un producto defectuoso, tales como la confiscación o la intimación entre otras.

Si el laboratorio reusa retirar el producto del mercado, si hay razones suficientes para suponer que la retirada no ha sido efectiva, o si se descubre que el incumplimiento continúa, la FDA puede ordenar la confiscación, el embargo, la incautación u otras acciones legales oportunas.

La FDA también espera que los laboratorios investiguen tanto los lotes ya liberados como los rechazados, en busca de potenciales defectos que justifiquen una eventiual retirada de mercado. Los fabricantes deben establecer y seguir procedimientos escritos para revisar periódicamente las reclamaciones, retiradas, devoluciones o productos recuperados, e investigar las posibles discrepancias que puedan encontrarse.

También deben revisar una cantidad apropiada de lotes, tanto aprobados como rechazados, y si es necesario, los registros asociados con ellos, para asegurar que cualquier producto potencialmente defectuoso se investiga en profundidad y se toman las adecuadas acciones de seguimiento.

En ASINFARMA somos expertos la implantación de sistemas de calidad GMP que pongan en práctica este tipo de mecanismos, de una manera efectiva y cuidando la relación coste-beneficio de los trabajos.

Aquí podéis encontrar información más detallada.

Durante la inspección farmacéutica se verificará que las operaciones de fabricación se realizan dentro del Espacio de Diseño, y los inspectores confirmarán la robustez de las operaciones, y que los movimientos dentro del espacio de diseño se controlan mediante el sistema de control de cambios.

En el caso de salir del espacio de diseño definido y aprobado, debemos gestionarlo como una desviación de procesos, debe ser investigado, documentado y resuelto como una desviación normal. El resultado de la investigación debe contribuir al conocimiento del proceso, la definición de acciones correctivas y la mejora continua del producto.

Documentación de desarrollo disponible en fábrica

La documentación de desarrollo que soporta el espacio de diseño, los modelos quimiométricos y las valoraciones de riesgos, debe estar disponible en las instalaciones de desarrollo. En las plantas de fabricación puede estar información de desarrollo que facilite la comprensión del proceso y las estrategias de control, y los racionales aplicados para la selección de parámetros críticos de proceso y atributos críticos de calidad.

Ajuste de parámetros de proceso

Los parámetros de proceso se estudian y seleccionan durante las etapas de desarrollo, y se monitorizan durante la fabricación comercial.

El conocimiento que se gana durante las operaciones industriales, puede utilizarse para ajustar los parámetros, como parte de la mejora continua de procesos, durante el ciclo de vida del producto farmacéutico.

1. Generar un proceso de fabricación robusto, facilitado por una mejora continua, basada en cambios post-aprobación con bases científicas y estrategias de riesgos.
2. Consistencia en un entorno farmacéutico global, entre las diferentes regulaciones de las tres regiones ICH (USA, EU y Japón).
3. Transparencia de sistemas, procesos y organización, soportada por la responsabilidad de la dirección de la compañía.
4. Comprensión clara de la aplicación del sistema de calidad, a todo lo largo del ciclo de vida del producto.
5. Reducción del riesgo de problemas en los productos, reclamaciones o retiradas del mercado, lo que proporcional alto grado de garantía de que nuestros productos son consistentes y estarán disponible para los pacientes.
6. Mejor rendimiento de los procesos
7. Incremento del entendimiento entre industria y administración, lo que facilita optimizar el uso de recursos y aumenta la confianza en la calidad de nuestros productos.
8. Mejora del cumplimiento de GMP, lo que aumenta la confianza de la administración y puede resultar en inspecciones más cortas.

El laboratorio farmacéutico puede demostrar la implementación de un sistema de calidad acorde con ICH Q10, mediante su documentación (políticas, estándares, etc.), sus procesos, su sistema de cualificación y formación, sus continuos esfuerzos de mejora, y su rendimiento medido por indicadores de calida predefinidos para cada uno de los procesos críticos.

Hay que establecer mecanismos que demuestren que la planta trabaja bajo este sistema de calidad, y que sean fácilmente comprensibles para la dirección, el staff y los inspectores. Pueden basarse en el manual de calidad, la documentación general, diagramas de flujo, procedimientos, etc.

El laboratorio puede establecer programas de auditorías internas para asegurar que el sistema funciona permanentemente a alto nivel.

A pesar de que no es necesario describir el sistema ICH Q10 en la presentación del dossier de registro, sí puede hacerse referencia a sus elementos claves, como el sistema de monitorización, el sistema de control de cambios y la gestión de desviaciones, como parte de la estrategia de control presentada.

También tenemos que tener claro que no existe un programa específico de certificación del cumplimiento de ICH Q10.