Los requisitos GMP para sustancias activas utilizadas como materias primas (Parte II de las GMP EU ) sólo se aplican a la fabricación de sustancias activas estériles, hasta el momento inmediatamente anterior al que la sustancia activa se vuelve estéril.

La esterilización y procesamiento aséptico de sustancias activas estériles no están cubiertos por esta guía y se realizan de acuerdo con las GMP para medicamentos (Parte I de las GMP EU).

Esto implica que cualquier fabricante de APIs que lleve a cabo la esterilización y la posterior manipulación aséptica de una sustancia activa, debe presentar una autorización de fabricación válida, o un certificado GMP de una autoridad competente del Estado miembro o de una autoridad de los países donde se aplican el MRA u otras disposiciones comunitarias.

Asimismo, el fabricante de API deberá presentar datos sobre el proceso de esterilización de la sustancia activa (incluyendo datos de validación) al solicitante o titular de la autorización de comercialización, para su inclusión en el expediente de registro del producto final.

En ASINFARMA somos expertos en cumplimiemto de GMP, obtención de la certificación correspondiente, y en validación de procesos.

Aquí podéis bajar información más completa

Es seguro que esta Directiva será un reto importante para la industria de APIs de muchos países de fuera de la UE y para la mayoría de fabricantes de excipientes, también lo será para brokers, intermediarios y comercializadores, y por supuesto para la industria farmacéutica. Será de vital importancia estar preparados para la nueva situación.

Después de su publicación en el Diario Oficial de la Unión Europea, los estados miembros están obligados a incorporarla al derecho nacional dentro de un período de 18 meses.

Los principales puntos y comentarios a destacar en esta nueva Directiva, y que generan inquietud en el sector, son los siguientes:

Para importar APIs fabricados fuera de la UE será obligatoria una confirmación por escrito del cumplimiento de GMP, proporcionada por la autoridad competente del país exportador.

Este requisito tiene solo dos excepciones: Que el país exportador esté en la lista de países equivalentes, o en circunstancias excepcionales en que disponibilidad de un medicamento sea una necesidad europea. En este último caso, la exención sólo se concederá si el certificado GMP disponible no tiene más de 3 años y se informa a la Comisión Europea.

Motivos de preocupación y recomendaciones:

• Para esta confirmación escrita no se define ni un formato ni un periodo de caducidad. Sería recomendable un formato similar al certificado GMP del país con una validez de 3 años, y la confirmación se debe almacenar en la base de datos Eudra GMP.
• La toma de decisiones para la concesión de la exención debe ser transparente.
• Sería necesario aplazar iniciativas operativas existentes (por ejemplo, PIC/S y procesos de adhesión) para establecer equivalencias entre países.
• Debe darse alta prioridad a intensificar el diálogo normativo con los principales países no comunitarios exportadores de APIs como India, China, Turquía, México, Corea del Sur y Taiwán.

Será obligatorio un registro de todas las actividades establecidas en la UE relacionadas con los API.

Esto se aplica a fabricantes, importadores, distribuidores y brokers de APIs. La inscripción la hará la autoridad competente del país donde esté establecido el operador, y luego de un proceso de 60 días antes del comienzo previsto de la actividad. Es obligatoria la notificación anual de todos los cambios, aunque los cambios que afecten a la calidad o la seguridad tiene que ser notificados de inmediato.
Se extienden las responsabilidades de la persona cualificada (QP) del fabricante de la forma farmacéutica final. Tiene que verificar mediante auditoría, el registro de la actividad del API, y la calidad, seguridad y autenticidad de APIs y excipientes; en la “QP Declaration” debe registrar las fechas y los resultados de esas auditorías, y deberá informar a la autoridad competente en caso de sospecha de materias primas o medicamentos falsificados.

Motivos de preocupación y recomendaciones:

• La inscripción deberá formalizarse mediante un formulario de registro de la UE, y se debe armonizar la gestión y notificación de los cambios.
• El procedimiento de notificación debe ser adaptado para los operadores de múltiples sitios con el fin de evitar la duplicación de información.
• También será necesario un repositorio público de resultados de las inspecciones.

Será responsabilidad del fabricante de la forma farmacéutica final, el realizar una evaluación de riesgos formal para establecer los requisitos GMP que deben aplicarse a los excipientes que se van a utilizar para la fabricación de sus productos. En particular debe tenerse en cuenta su origen, el uso previsto y la historia anterior de defectos de calidad.

Motivos de preocupación y recomendaciones:

• Las directrices sobre la evaluación formal de riesgos, que aún deberá establecer y adoptar la Comisión, deberían reflejar las mejores prácticas actuales en la realización de evaluaciones de riesgos, centrarse en los principios fundamentales y ser rentables.

Aquí podéis encontrar el EU Council’s press release.

Aquí podéis consultar la Directiva actual: Directive 2001/83/EC

Aquí encontraréis el borrador final de la Directiva: Final draft of the Directive

Aquí las modificaciones de Abril 2011, que se espera sea la versión final: Latest modifications in the Directive

La Agencia Danesa del Medicamento (DMA – Danish Medicines Agency) ha publicado un documento muy interesante con las expectativas del cuerpo de inspectores de Dinamarca sobre las auditorías a fabricantes de API’s.

La DMA define una serie de requisitos que se deben seguir si la QP (Qualified Person) quiere delegar la realización de las auditorías en un tercero:

Auditores

La siguiente información relacionada con los auditores debe estar siempre disponible para la inspección:

• Independencia (precauciones especiales si se utilizan auditores contratados por los comercializadores)
• Formación, entrenamiento, experiencia y cualidades personales

Informe de Auditoría

La auditoría inicial debe cubrir todos los procesos relevantes en la fabricación y manipulación del API. Las auditorías posteriores deben focalizarse en el resto de áreas que no se hayan visto con detalle en la primera.

La información siguiente debe formar parte de la auditoría:

• Producto o API revisado durante la auditoría (incluir referencia al DMF o al CEP)
• Evaluación del PQR (Product Quality Review)
• Descripción de la validación de limpiezas (muy importante para instalaciones multiproducto)
• Distribución de responsabilidades entre QA y producción
• Correcta clasificación de las desviaciones encontradas durante la auditoría. Se recomienda utilizar la clasificación de la AEM (menor, mayor, crítica)
• Las conclusiones de la auditoría no deben ser ambiguas y deben decidir sobre el carácter de las desviaciones

Se aclara específicamente que una auditoria basada solamente en los sistema (system-based audit) no cumple con las exigencias de la DMA, y que debe realizarse una auditoría especifica por producto para cualificar a un proveedor.

Evaluación

En la evaluación del fabricante de APIs, que debe ser documentada por la QP, deben considerarse los siguientes requisitos:

• El sistema de seguimiento del fabricante del API, para las desviaciones identificadas en la informe de auditoría
• Número y frecuencia de las auditorías anteriores y sus resultados
• Experiencias previas de colaboración con el fabricante del API
• Otros certificados GMP e informes de inspección de las autoridades europeas emitidos para ese fabricante de API

Es muy importante concluir, sobre los datos recogidos, si el fabricante del API cumple o no con las GMP.

Evaluación continua

La Agencia también espera que el laboratorio fabricante del medicamento realice una valoración de riesgos (risk assessment) en caso de que al fabricante del API se le retirara el CEP, o que una inspección oficial edite un estado de no cumplimiento (statement of non-compliance).

AQUÍ PODÉIS ENCONTRAR LA INFORMACIÓN COMPLETA

Para la FDA, las retiradas de mercado (recalls) pueden producirse a iniciativa propia de la compañía, o por una solicitud de la propia Agencia.

La FDA espera que la compañía retire voluntariamente el producto que tiene algún defecto, si éste puede ser peligroso para la salud humana. Se dice que la FDA no tiene autoridad legal para obligar la retirada de mercado de un medicamento, sin embargo, lo que sí puede hacer, es tomar muchas acciones legales contra un fabricante que persista en comercializar un producto defectuoso, tales como la confiscación o la intimación entre otras.

Si el laboratorio reusa retirar el producto del mercado, si hay razones suficientes para suponer que la retirada no ha sido efectiva, o si se descubre que el incumplimiento continúa, la FDA puede ordenar la confiscación, el embargo, la incautación u otras acciones legales oportunas.

La FDA también espera que los laboratorios investiguen tanto los lotes ya liberados como los rechazados, en busca de potenciales defectos que justifiquen una eventiual retirada de mercado. Los fabricantes deben establecer y seguir procedimientos escritos para revisar periódicamente las reclamaciones, retiradas, devoluciones o productos recuperados, e investigar las posibles discrepancias que puedan encontrarse.

También deben revisar una cantidad apropiada de lotes, tanto aprobados como rechazados, y si es necesario, los registros asociados con ellos, para asegurar que cualquier producto potencialmente defectuoso se investiga en profundidad y se toman las adecuadas acciones de seguimiento.

En ASINFARMA somos expertos la implantación de sistemas de calidad GMP que pongan en práctica este tipo de mecanismos, de una manera efectiva y cuidando la relación coste-beneficio de los trabajos.

Aquí podéis encontrar información más detallada.

Durante 2009, en ASINFARMA hemos asesorando para la aprobación del modelo de Co-Gestión y trabajado en la confección de la Memoria Técnica que se ha presentado a la AEMPS para registrar el laboratorio.

En Febrero 2010, la inspección de la AEMPS fue positiva y ha dado la autorización a CTC como Laboratorio Farmacéutico fabricante parcial.

La remodelada plataforma logística de Laboratorios CTC en Mollet del Vallès (Barcelona) ha obtenido la aprobación de AEMPS.La filial farmacéutica del grupo de externalización CTC dirigido por Juan-Cruz Alcalde Merino, gestiona esta instalación que había pertenecido a Picking Farma. También participa como socio la firma Actividades Logísticas del Vallès.

Laboratorios CTC ha ampliado su capacidad de prestación de servicios al sector farmacéutico con la inauguración de la plataforma logística de Mollet del Vallès. En el proceso de remodelación y modernización de las instalaciones, CTC ha contado con ASINFARMA para el soporte regulatorio y la obtención de la aprobación de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS).

Las instalaciones de Laboratorios CTC permiten la manipulación de medicamentos, la fabricación parcial, la preparación de pedidos y el tratamiento de devoluciones.

Para el almacenaje, la planta de Mollet del Vallès dispone de capacidad para 7.000 paletas a temperatura controlada, de 15 a 25ºC, una cámara climática y una zona de seguridad especial para psicotrópicos y sustancias controladas.

Nuestra enhorabuena a CTC y nuestra satisfacción por un trabajo bien hecho.

Luego que FDA formara la TTF (Transparency Task Force) para desarrollar recomendaciones que hagan más útil y comprensible la información sobre sus actividades y su forma de toma de decisiones, la EMEA acaba de editar un borrador para consultas con su Política de Transparencia (Draft Transparency Policy) que explica como la Agencia pretende facilitar la claridad y apertura en todas sus áreas de operación.

Los objetivos de la Política de Transparencia de EMEA son:

• Aplicar un enfoque más dinámico hacia la transparencia en sus operaciones habituales.
• Impulsar una fuerte interacción entre las partes implicadas.
• Promover cooperación sobre cuestiones de transparencia en la red de medicamentos europea.
• Dar la oportunidad de que el público aporte sus comentarios (consulta pública), igual que la iniciativa de FDA.

La consulta sobre la política de transparencia de EMEA está abierta hasta el 25 Septiembre de 2009.

Aquí tenéis más información sobre el proyecto de Política de Transparencia. La plantilla para comentarios y más información adicional, están disponibles en la Sección de Política de Transparencia de EMEA.

Algo similar sucede en Europa, donde más del 20% de las observaciones realizadas se refieren a documentación (elementos del sistema de calidad y fabricación) como podéis consultar en EMEA analysis of regulatory inspection findings in the centralised procedure

Esto nos demuestra lo importante que es para las autoridades sanitarias la revisión del Dossier de Fabricación de cada lote de medicamentos (Batch Record Review).

Lo que nosotros, como laboratorios fabricantes de medicamentos debemos tener siempre presente, es que esta revisión no debe ser importante solo para la inspección, para los laboratorios farmacéuticos es una herramienta muy útil para valorar la fabricación, detectar desviaciones e iniciar mejoras de procesos.

En ASINFARMA somos expertos en implantar sistemas de calidad, de documentación de fabricación y control, dossier lote, PQR y auditorías internas de cumplimiento de GMP.

El Qualified Person Forum 2009 se celebrará en Barcelona los días 03 y 04 de Diciembre y contará con ponentes de EMEA y de varias autoridades nacionales, junto con QPs de diferentes laboratorios, que compartirán sus puntos de vista sobre roles y responsabilidades de la Qualified Person en el marco de las últimas novedades regulatorias en la UE.

El programa incluye actualizaciones regulatorias que afectan a las GMP, las nuevas tendencias en elementos del sistema de calidad, riesgos relacionados con la falsificación de medicamentos, requisitos especiales para biotecnología y productos en investigación y esta compuesto por tres preconferencias y seis sesiones paralelas donde se presentarán varios casos prácticos.

Es una excelente oportunidad para conocer el punto de vista de la Administración comunitaria, intercambiar experiencias e inquietudes con colegas europeos y establecer contactos y networking.

Aquí podéis consultar el programa completo.

El objetivo de ese Reflection Paper era reflejar las expectativas de EMEA al tratar un lote que, a pesar de tener desviaciones menores, puede ser liberado al mercado.

Durante 2007, EMEA realizó una serie de consultas entre las QP,  tendientes a conocer su implementación práctica, y la European QP Association (EQPA) realizó una encuesta entre sus miembros, cuyos resultados se presentaron en Septiembre 2007. En esa presentación también participaron la EFPIA y la PDA.

Ahora, EMEA ha publicado una actualización de ese documento, donde se integran algunos de los puntos discutidos, aunque no incluye todos los deseados.

Entre las novedades, se incluyen los medicamentos en investigación, refiriéndose a los ensayos clínicos en lugar de la autorización de comercialización.

Desviaciones planificadas

Este punto fue largamente debatido. La nueva versión del documento incluye este concepto. La opinión generalizada es que las “desviaciones planificadas” deben estar bajo el control del sistema de calidad y por lo tanto no están incluidas en este Reflection Paper. En todo caso, debe decidirse si representan una variación o no, antes de realizarse.

Un aspecto muy importante a resaltar, es que todas las desviaciones deben quedar documentadas, en todos los casos, en el sistema de documentación GMP del lote.

En el análisis final, poco ha sido lo que ha cambiado. El pedido de EQPA de extender el alcance de las desviaciones a las especificaciones menos críticas de la especificación, tampoco ha sido aceptado.

En ASINFARMA tenemos experiencia en el análisis de riesgos asociado a la valoración de las desviaciones de lotes y el sistema de calidad que debe aplicar la QP.

Aquí podéis bajar el documento completo

En el Background reconoce el hecho de que, a veces, se producen desviaciones menores en el proceso de fabricación que no presentan riesgos para la salud pública y plantea la pregunta sobre cuando la Qualified Person podría certificar y liberar esos lotes con desviaciones excepcionales.

Finalmente, haciendo una serie de observaciones y puntualizaciones legales imprescindibles, propone que pueda considerarse que un lote de medicamentos continúa cumpliendo con la Autorización de Comercialización cuando se cumplen una serie de requisitos.

Algunos de ellos son:

1. La desviación es menor, excepcional y no planificada y está relacionada solamente con el proceso de fabricación y/o método analítico de control.
2. Se cumplen el resto de especificaciones de la Autorización de Comercialización
3. Se han analizado los riesgos según la estrategia planteada por ICH Q9 para respaldar la conclusión de que es una desviación menor que no afecta la seguridad ni la eficacia del producto.
4. Se valora la necesidad de incluir el lote en los estudios de estabilidad ongoing, según el Capítulo 6 de la Guía de GMP UE.
5. El Proceso de Prevención de Riesgos de Calidad esta integrado en el Sistema de Garantía de Calidad de la empresa.
6. Esas desviaciones se revisan en el PQR según el Capítulo 1 de la Guía de GMP UE.

Aquí tenéis el Reflection paper completo.