Uno de los puntos más importantes a destacar es donde dice que los APIs sólo pueden ser importados a la UE si van acompañados de una declaración escrita de la autoridad competente del país exportador confirmando que cumple con los siguientes requisitos:

1. La normativa GMP en el país exportador es al menos equivalente a la de la UE.
2. El fabricante es inspeccionado con regularidad y rigor, las inspecciones se realizan sin previo aviso, y se toman medidas en el caso de encontrar violaciones GMP.
3. En el caso de violaciones GMP, se informa inmediatamente a la UE.

Solo están exentos de la obligación de presentar esta declaración escrita, los países que hayan sido evaluados positivamente con respecto a su cumplimiento de GMP, e incluidos en la lista que mantiene la Comisión Europea. Esto implica una evaluación local de la Comisión que sólo se realiza a petición de cada país.

Esta Evaluación de la Equivalencia se realiza comprobando una serie de elementos críticos:

1. La manera en que la autoridad competente gestiona las violaciones GMP en las plantas de fabricación de APIs
2. La eficacia del mecanismo de alerta a nivel nacional
3. El sistema oficial de gestión de calidad
4. La accesibilidad de los inspectores a las instalaciones de los laboratorios

Por supuesto, también están exentos de la obligación de presentar esta declaración escrita los países con un Acuerdo de Reconocimiento Mutuo (MRA – Mutual Recognition Agreement), si el acuerdo incluye también a los APIs.

El período de consultas de este documento finaliza el 23 de marzo de 2012.

Aquí podéis bajar el Concept Paper completo

En ASINFARMA somo expertos en implantar GMP para APIs y en verificar su efectivo cumplimiento

¿Cuándo debe fabricarse un medicamento en instalaciones dedicadas que no puede compartir con ningún otro?

El problema central es el siguiente: por el momento, no existe un criterio definido para calcular los límites aceptables de exposición para la contaminación cruzada entre los productos fabricados en instalaciones compartidas. Y esto es un problema tanto para la industria farmacéutica como para las autoridades sanitarias.

Dependiendo de donde se fabrique un medicamento, los requisitos de instalaciones, servicios, equipos y sistemas de seguridad pueden ser muy diferentes, y esto, además de tener un impacto financiero directo, puede tener también impacto sobre la calidad del producto, que puede afectar a la salud de los pacientes.

A menudo hay una falta de información toxicológica cuando se toman estas decisiones.

En muchos procesos, para la validación de limpieza se utilizan límites como la dosis 1/1000 o el criterio de 10 ppm. Estos límites están siendo cuestionados actualmente debido a que, como no tienen en cuenta los datos farmacológicos o toxicológicos disponibles, ni la posible duración de la exposición, pueden llegar a ser demasiado restrictivos en algunos casos, o no lo suficientemente restrictivos en otros.

Debería establecerse un enfoque más científico para establecer los límites de exposición, aplicando criterios de Quality Risk Management.

El GMP Inspectors Working Group de la EMA, junto con el Safety Working Group, está desarrollando una nueva guía, que se utilizará en la etapa de identificación de riesgos, para determinar si un medicamento debe ser fabricado en instalaciones dedicadas o no. Esta nueva guía se integraría como un anexo a las GMP de la UE. El texto final debería estar terminado en febrero de 2013 y publicado en marzo de 2013, con un plazo de ejecución de 6 meses.

Aquí podéis bajar el Concept Paper de la EMA para el desarrollo de una guía toxicológica que sería utilizada en la identificación de los riesgos asociados a la fabricación de diferentes medicamentos en instalaciones compartidas.

Las tres Farmacopeas (USP, Europ. Pharm. y Japan. Pharm.) llevan desde 2004 recolectando datos sobre la calidad de los sistemas de membrana, tanto de los que funcionan con ósmosis inversa como de los que la combinan con ultrafiltración.

Los resultados de estos estudios mostraron que los valores de TOC, conductividad, endotoxinas y recuento de microorganismos totales son comparables y se corresponden con los requisitos de la Farmacopea Europea, y demás se vio, que las especificaciones actuales para WFI son mucho mayores que los valores realmente medidos en los sistemas de membrana.

Estos estudios cuestionan la idoneidad de los actuales límites para el control de WFI fabricada por destilación, al igual que la cuantificación microbiológica mediante muestreos offline, que puede ser adecuada para encontrar una gran carga bacteriana pero puede no serlo para células individuales emitidas por un biofilm. Y si a todo le sumamos el uso cada vez más extendido de nuevos métodos microbiológicos como ultrafluorescencia y citometría de flujo, la polémica está asegurada.

Como conclusión de estos estudios, el EDQM (European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare) está dispuesto a discutir la aprobación del proceso de filtración por membrana para la fabricación de WFI, aunque probablemente exija que se combine con la reducción de las especificaciones actuales y la adición de nuevos métodos de ensayo.

AQUÍ PODÉIS CONSULTAR EL INFORME DEL EDQM COMPLETO

Los datos cuantitativos de concentración, generados por los métodos de bioanálisis, se utilizan para la determinación de parámetros farmacocinéticos y toxicocinéticos. Los resultados de estudios toxicocinéticos en animales y de ensayos clínicos (incluyendo los estudios de bioequivalencia), se utilizan para tomar decisiones críticas que avalan la seguridad y eficacia de un medicamento o un principio activo.

El CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) ha aprobado una Guideline sobre Validación de Métodos Bionalíticos (Guideline on bioanalytical method validation) que será efectiva a partir del 1 de febrero de 2012, donde define los elementos clave necesarios para su validación.

Esta guía ofrece recomendaciones para la validación de métodos bioanalíticos aplicados a la medición de concentraciones de fármacos en matrices biológicas obtenidas en estudios toxicocinéticos en animales, y en todas las fases de los ensayos clínicos.

• La guía proporciona recomendaciones separadas para los ensayos ligand-binding (ya que difieren sustancialmente de los métodos de análisis cromatográfico), e incluye aspectos específicos para el análisis de las muestras del estudio.
• Describe además en que situaciones debe realizarse una validación parcial o validación cruzada, además de la validación completa del método analítico.

Esta guía no incluye los métodos utilizados para determinar la concentración cuantitativa de los marcadores biológicos utilizados en la evaluación de variables farmacodinámicas.

AQUÍ PODÉIS BAJAR LA GUÍA COMPLETA

Este programa piloto quería evitar inspecciones dobles innecesarias mejorando el intercambio de informes de las inspecciones ya realizadas y la planificación de las próximas.

Las Autoridades Sanitarias participantes tenían que indicar el nombre de los fabricantes de API inspeccionados, la fecha de la última inspección realizada, el resultado de la misma y las fechas previstas para nuevas inspecciones.

La EMA acaba de publicar el informe final de este programa que contiene 1.110 inspecciones realizadas entre 2005 y 2008 a fabricantes de APIs.

En el informe pueden verse los fabricantes de APIs que han sido inspeccionados por dos o más Agencias, y se observa también el hecho de que 97 plantas fabricantes de APIs han sido inspeccionadas por todas las Agencias. Gracias a esta visibilidad podría disminuirse el número de inspecciones dobles innecesarias.

Los autores del informe señalan que el programa ha traído más transparencia y eficiencia en la planificación y realización de inspecciones por parte de las Autoridades Sanitarias.

También se mencionan algunas propuestas para la continuidad del programa como la posibilidad de identificar las plantas de fabricación que podrían considerarse críticas por su posición de monopolio para la fabricación de un determinado API, y el desarrollo de principios comunes de re-inspección basados en el riesgo.

Se menciona explícitamente que la colaboración entre las autoridades nacionales participantes deben continuar y que el objetivo es extender el programa a todos los Estados miembros de la UE.

Aquí tenéis más detalles sobre este tema
Y aquí podéis bajar el informe completo

Los requisitos GMP para sustancias activas utilizadas como materias primas (Parte II de las GMP EU ) sólo se aplican a la fabricación de sustancias activas estériles, hasta el momento inmediatamente anterior al que la sustancia activa se vuelve estéril.

La esterilización y procesamiento aséptico de sustancias activas estériles no están cubiertos por esta guía y se realizan de acuerdo con las GMP para medicamentos (Parte I de las GMP EU).

Esto implica que cualquier fabricante de APIs que lleve a cabo la esterilización y la posterior manipulación aséptica de una sustancia activa, debe presentar una autorización de fabricación válida, o un certificado GMP de una autoridad competente del Estado miembro o de una autoridad de los países donde se aplican el MRA u otras disposiciones comunitarias.

Asimismo, el fabricante de API deberá presentar datos sobre el proceso de esterilización de la sustancia activa (incluyendo datos de validación) al solicitante o titular de la autorización de comercialización, para su inclusión en el expediente de registro del producto final.

En ASINFARMA somos expertos en cumplimiemto de GMP, obtención de la certificación correspondiente, y en validación de procesos.

Aquí podéis bajar información más completa

También clarifica los principios y conceptos que se describen en las guías ICH Q8, Q9 y Q10, en su relación con el desarrollo y la fabricación de principios activos.

El cuerpo central de la guía describe los requisitos completos de la estrategia:

1. Desarrollo del proceso de fabricación
2. Descripción del proceso de fabricación y de los controles de proceso
3. Selección de los materiales de partida para sustancias sintéticas y semi sintéticas y de las fuentes para productos biológicos o biotecnológicos
4. Definición de la estrategia de control
5. Validación y/o evaluación del proceso
6. Información a incluir en el CTD
7. Gestión del ciclo de vida

Al final se incluyen 5 ejemplos ilustrativos muy interesantes y aclaratorios

1. Cómo vincular los atributos de los materiales y los parámetros del proceso, a los CQAs del producto.
2. Cómo utilizar la Gestión de Riesgos de Calidad (Quality Risk Management) para apoyar la gestión del ciclo de vida de los parámetros de proceso
3. Cómo presentar un Espacio de Diseño para productos biotecnológicos
4. Cómo seleccionar los materiales de partida apropiados
5. Cómo definir los elementos de control para los CQAs seleccionados

Una empresa puede optar por seguir diferentes estrategias en el desarrollo de un principio activo. Se utilizan los términos tradicional (tradicional) y mejorado (enhanced) para diferenciar los dos enfoques posibles.

En un enfoque tradicional, tanto los set points y los rangos operativos de parámetros de proceso, como toda la estrategia de control, se basan generalmente en demostrar la reproducibilidad del proceso y en cumplir con los criterios de aceptación.

En el enfoque mejorado, la selección de los parámetros de proceso que tienen impacto sobre los atributos críticos de calidad del producto (CQAs), se basa en la prevención de riesgos para la calidad y en un profundo conocimiento científico, que permitan establecer un Espacio de Diseño (Design Space) y una estrategia de control aplicables durante todo el ciclo de vida del principio activo.

Al igual que para los medicamentos, una mayor comprensión de los principios activos y de su proceso de fabricación puede crear la base de estrategias reguladoras más flexibles. El grado de flexibilidad en la regulación general se basa en el nivel de los conocimientos científicos presentados en la solicitud de autorización de comercialización.

Los enfoques tradicionales y mejorados no son mutuamente excluyentes. Una empresa puede utilizar un enfoque tradicional o un enfoque mejorado para el desarrollo de principios activos, o una combinación de ambos.

En ASINFARMA somos expertos en la estrategia ICH completa (ICH Q8: Desarrollo Farmacéutico, Q9: Gestión de Riesgos de Calidad y Q10: Sistema de Calidad Farmacéutico).

Aquí podéis bajar la Guía ICH Q11.

En este post entraremos más en detalle en la estratégia de implantación práctica. La estrategia detallada a seguir es la siguiente:

PASO 1

Procedimiento General de Evaluación de Riesgo Medioambiental

1)    Redacción del “Procedimiento General de Evaluación de Riesgo Medioambiental”

• Siguiendo la “Guideline on the Environmental Risk Assessment of Medicinal Products for Human Use” de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) de Junio 2006.
• Siguiendo las indicaciones del documento de la EMA “Questions and answers on ‘Guideline on the environmental risk assessment of medicinal products for human use’” de Marzo 2011.
• Adecuándolo a las particularidades específicas de los productos de cada laboratorio

PASO 2

Análisis de la situación actual de los productos

FASE I: ESTIMACIÓN DE LA EXPOSICIÓN

1)    Redacción del Procedimiento Operativo de Evaluación de Riesgo Medioambiental en FASE I.

2)    Estimación de la exposición del medio ambiente a los productos

1. Análisis de los productos según los requisitos de la OSPAR Convention

3)    Productos para los que los requisitos de la OSPAR Convention que así lo indiquen

1. Screening de persistencia, bioacumulación y toxicidad
2. Cálculo del PEC (Predicted Environmental Concentration)

FASE II: ANÁLISIS DE DESTINO Y EFECTOS AMBIENTALES (EFEA)

1)    Redacción del Procedimiento Operativo de Evaluación de Riesgo Medioambiental en FASE II.

2)    Productos para los que el resultado de la FASE I así lo indique.

1. Nivel A (Screening): Realización del EFEA Inicial

• Redacción del Protocolo de Estudios Experimentales de Nivel A
• Análisis de propiedades físico-químicas y destino
• Estudios de efectos acuáticos
• Cálculo del PNEC (Predicted No Effect Concentration) utilizando Factores de Evaluación (AF)
• Evaluación de aguas subterráneas

3)    Productos para los que el resultado del Nivel A así lo indique.

1. Nivel B: Realización del EFEA Extendido

• Redacción del Protocolo de Estudios Experimentales de Nivel B
• Análisis de destino medioambiental exhaustivo
• Análisis extendido de efectos
• Efectos en los sedimentos de agua
• Efectos específicos en micro organismos
• Destino medioambiental terrestre y análisis de sus efectos

PASO 3

Informe de Experto de Evaluación de Riesgo Medioambiental

El Informe de Experto, según directrices de la AEM, incluye una evaluación de la aplicabilidad de la evaluación ambiental realizada, y proporciona (o en su caso justifica la ausencia):

1. Una estimación de la posible exposición del medio ambiente, con una evaluación de los supuestos subyacentes.
2. Una evaluación de los posibles riesgos para el medio ambiente desde el punto de vista de uso, y una presentación y evaluación de datos en apoyo de la evaluación de dicho riesgo.
3. Una evaluación de las medidas de precaución y seguridad que deban tomarse en relación con la liberación al medio ambiente por el uso en los pacientes, y la eliminación de los productos no utilizados, o los residuos derivados de dichos productos.
4. Propuestas para el etiquetado con un resumen de la información que los solicitantes podrían proporcionar, y las medidas de precaución y seguridad que deban tomarse, con el fin de reducir los riesgos para el medio ambiente, en lo que respecta a la administración a los pacientes y la eliminación de residuos los productos.

El objetivo de la Guideline es describir la manera de realizar la evaluación de riesgos potenciales medioambientales de los medicamentos de uso humano.

• Describe cómo evaluar los riesgos potenciales del medicamento para el medio ambiente
• Incluye consideraciones sobre las posibles medidas de precaución y seguridad que se deben tomar
• Detalla recomendaciones para realizar los Informes de Evaluación del Riesgo Ambiental.

La guía especifica el alcance y la base jurídica para esa evaluación, esboza las consideraciones generales y el procedimiento recomendado por etapas de la evaluación, detalla el esquema general del Informe de la Evaluación del Riesgo Ambiental que debe confeccionarse, y cuando los riesgos no pueden ser excluidos, expone las medidas de precaución y seguridad que deben considerarse.

La evaluación de los riesgos potenciales para el medio ambiente es un procedimiento por etapas, que consta de dos fases

La primera fase (Fase I) estima la exposición del medio ambiente al producto. Puede finalizarse la evaluación si esa exposición no supera un límite de acción.

En la segunda fase (Fase II) se obtiene y evalúa la información sobre el destino y los efectos en el medio ambiente. La Fase II se divide en dos partes, de Nivel A (Screening) y B (Extendido).

Para algunas sustancias, tales como compuestos altamente lipofílicos y potenciales disruptores endocrinos, es necesario abordar la Evaluación del Riesgo Medioambiental con independencia de la cantidad liberada en el medio ambiente.

Es seguro que esta Directiva será un reto importante para la industria de APIs de muchos países de fuera de la UE y para la mayoría de fabricantes de excipientes, también lo será para brokers, intermediarios y comercializadores, y por supuesto para la industria farmacéutica. Será de vital importancia estar preparados para la nueva situación.

Después de su publicación en el Diario Oficial de la Unión Europea, los estados miembros están obligados a incorporarla al derecho nacional dentro de un período de 18 meses.

Los principales puntos y comentarios a destacar en esta nueva Directiva, y que generan inquietud en el sector, son los siguientes:

Para importar APIs fabricados fuera de la UE será obligatoria una confirmación por escrito del cumplimiento de GMP, proporcionada por la autoridad competente del país exportador.

Este requisito tiene solo dos excepciones: Que el país exportador esté en la lista de países equivalentes, o en circunstancias excepcionales en que disponibilidad de un medicamento sea una necesidad europea. En este último caso, la exención sólo se concederá si el certificado GMP disponible no tiene más de 3 años y se informa a la Comisión Europea.

Motivos de preocupación y recomendaciones:

• Para esta confirmación escrita no se define ni un formato ni un periodo de caducidad. Sería recomendable un formato similar al certificado GMP del país con una validez de 3 años, y la confirmación se debe almacenar en la base de datos Eudra GMP.
• La toma de decisiones para la concesión de la exención debe ser transparente.
• Sería necesario aplazar iniciativas operativas existentes (por ejemplo, PIC/S y procesos de adhesión) para establecer equivalencias entre países.
• Debe darse alta prioridad a intensificar el diálogo normativo con los principales países no comunitarios exportadores de APIs como India, China, Turquía, México, Corea del Sur y Taiwán.

Será obligatorio un registro de todas las actividades establecidas en la UE relacionadas con los API.

Esto se aplica a fabricantes, importadores, distribuidores y brokers de APIs. La inscripción la hará la autoridad competente del país donde esté establecido el operador, y luego de un proceso de 60 días antes del comienzo previsto de la actividad. Es obligatoria la notificación anual de todos los cambios, aunque los cambios que afecten a la calidad o la seguridad tiene que ser notificados de inmediato.
Se extienden las responsabilidades de la persona cualificada (QP) del fabricante de la forma farmacéutica final. Tiene que verificar mediante auditoría, el registro de la actividad del API, y la calidad, seguridad y autenticidad de APIs y excipientes; en la “QP Declaration” debe registrar las fechas y los resultados de esas auditorías, y deberá informar a la autoridad competente en caso de sospecha de materias primas o medicamentos falsificados.

Motivos de preocupación y recomendaciones:

• La inscripción deberá formalizarse mediante un formulario de registro de la UE, y se debe armonizar la gestión y notificación de los cambios.
• El procedimiento de notificación debe ser adaptado para los operadores de múltiples sitios con el fin de evitar la duplicación de información.
• También será necesario un repositorio público de resultados de las inspecciones.

Será responsabilidad del fabricante de la forma farmacéutica final, el realizar una evaluación de riesgos formal para establecer los requisitos GMP que deben aplicarse a los excipientes que se van a utilizar para la fabricación de sus productos. En particular debe tenerse en cuenta su origen, el uso previsto y la historia anterior de defectos de calidad.

Motivos de preocupación y recomendaciones:

• Las directrices sobre la evaluación formal de riesgos, que aún deberá establecer y adoptar la Comisión, deberían reflejar las mejores prácticas actuales en la realización de evaluaciones de riesgos, centrarse en los principios fundamentales y ser rentables.

Aquí podéis encontrar el EU Council’s press release.

Aquí podéis consultar la Directiva actual: Directive 2001/83/EC

Aquí encontraréis el borrador final de la Directiva: Final draft of the Directive

Aquí las modificaciones de Abril 2011, que se espera sea la versión final: Latest modifications in the Directive