La necesidad de materias primas utilizadas como excipientes por la industria farmacéutica ha hecho que empresas que fabrican esas materias primas para otro tipo de industrias, hayan creado una línea de negocio destinada a proporcionar a la industria farmacéutica los materiales que necesita.

Eso ha generado no pocos problemas relacionados con las exigencias de calidad que deben cumplir esos excipientes, y con la falta de unas buenas prácticas consensuadas, capaces de satisfacer las necesidades de unos y otros.

Para solucionar los problemas derivados de esta situación, la IPEC (The International Pharmaceutical Excipients Council) ha diseñado una serie de documentos muy importantes. Los dirigidos a las Good Distribution Practice GDP son estos dos:

1. La IPEC Good Distribution Practice – GDP – Guideline for Pharmaceutical Excipients, que describe en detalle los principios a seguir para garantizar los niveles de calidad que requiere la industria farmacéutica
2. La IPEC Good Distribution Practice – GDP – Audit Guideline for Pharmaceutical Excipients, que permite evaluar el efectivo cumplimiento de la anterior.

Ahora la IPEC ha publicado la nueva versión de la Audit Guideline for Pharmaceutical Excipients en formato de cuestionario, que es una muy buena herramienta para facilitar la evaluación de las prácticas y el sistema de calidad de los distribuidores que venden, almacenan o reacondicionan excipientes farmacéuticos y su cumplimiento de las GDP.

AQUÍ podéis bajar la IPEC Good Distribution Practice – GDP – Guideline for Pharmaceutical Excipients
AQUÍ podéis bajar la IPEC Good Distribution Practice – GDP – Audit Guideline for Pharmaceutical Excipients

En ASINFARMA somos expertos en sistemas de calidad y en auditorías de cumplimiento de GxP a proveedores y fabricantes por contrato.

Es seguro que esta Directiva será un reto importante para la industria de APIs de muchos países de fuera de la UE y para la mayoría de fabricantes de excipientes, también lo será para brokers, intermediarios y comercializadores, y por supuesto para la industria farmacéutica. Será de vital importancia estar preparados para la nueva situación.

Después de su publicación en el Diario Oficial de la Unión Europea, los estados miembros están obligados a incorporarla al derecho nacional dentro de un período de 18 meses.

Los principales puntos y comentarios a destacar en esta nueva Directiva, y que generan inquietud en el sector, son los siguientes:

Para importar APIs fabricados fuera de la UE será obligatoria una confirmación por escrito del cumplimiento de GMP, proporcionada por la autoridad competente del país exportador.

Este requisito tiene solo dos excepciones: Que el país exportador esté en la lista de países equivalentes, o en circunstancias excepcionales en que disponibilidad de un medicamento sea una necesidad europea. En este último caso, la exención sólo se concederá si el certificado GMP disponible no tiene más de 3 años y se informa a la Comisión Europea.

Motivos de preocupación y recomendaciones:

• Para esta confirmación escrita no se define ni un formato ni un periodo de caducidad. Sería recomendable un formato similar al certificado GMP del país con una validez de 3 años, y la confirmación se debe almacenar en la base de datos Eudra GMP.
• La toma de decisiones para la concesión de la exención debe ser transparente.
• Sería necesario aplazar iniciativas operativas existentes (por ejemplo, PIC/S y procesos de adhesión) para establecer equivalencias entre países.
• Debe darse alta prioridad a intensificar el diálogo normativo con los principales países no comunitarios exportadores de APIs como India, China, Turquía, México, Corea del Sur y Taiwán.

Será obligatorio un registro de todas las actividades establecidas en la UE relacionadas con los API.

Esto se aplica a fabricantes, importadores, distribuidores y brokers de APIs. La inscripción la hará la autoridad competente del país donde esté establecido el operador, y luego de un proceso de 60 días antes del comienzo previsto de la actividad. Es obligatoria la notificación anual de todos los cambios, aunque los cambios que afecten a la calidad o la seguridad tiene que ser notificados de inmediato.
Se extienden las responsabilidades de la persona cualificada (QP) del fabricante de la forma farmacéutica final. Tiene que verificar mediante auditoría, el registro de la actividad del API, y la calidad, seguridad y autenticidad de APIs y excipientes; en la “QP Declaration” debe registrar las fechas y los resultados de esas auditorías, y deberá informar a la autoridad competente en caso de sospecha de materias primas o medicamentos falsificados.

Motivos de preocupación y recomendaciones:

• La inscripción deberá formalizarse mediante un formulario de registro de la UE, y se debe armonizar la gestión y notificación de los cambios.
• El procedimiento de notificación debe ser adaptado para los operadores de múltiples sitios con el fin de evitar la duplicación de información.
• También será necesario un repositorio público de resultados de las inspecciones.

Será responsabilidad del fabricante de la forma farmacéutica final, el realizar una evaluación de riesgos formal para establecer los requisitos GMP que deben aplicarse a los excipientes que se van a utilizar para la fabricación de sus productos. En particular debe tenerse en cuenta su origen, el uso previsto y la historia anterior de defectos de calidad.

Motivos de preocupación y recomendaciones:

• Las directrices sobre la evaluación formal de riesgos, que aún deberá establecer y adoptar la Comisión, deberían reflejar las mejores prácticas actuales en la realización de evaluaciones de riesgos, centrarse en los principios fundamentales y ser rentables.

Aquí podéis encontrar el EU Council’s press release.

Aquí podéis consultar la Directiva actual: Directive 2001/83/EC

Aquí encontraréis el borrador final de la Directiva: Final draft of the Directive

Aquí las modificaciones de Abril 2011, que se espera sea la versión final: Latest modifications in the Directive

El objetivo es que la fabricación de los principios activos farmacéuticos y los excipientes, esté sujeta a normas GMP, independientemente del país donde hayan sido fabricados (EU o importados).

Los principios activos fabricados en terceros países para exportar a la Comunidad Europea, deben asegurar el mismo nivel de protección para la salud pública que el que proporciona la legislación comunitaria.

La Comisión Europea deberá desarrollar unas GMP específicas para los excipientes, teniendo en cuenta el hecho de que no tienen actividad terapéutica, junto con estrategias de inspección y control que aseguren su cumplimiento.

Aquí podéis bajar el borrador de la guía para combatir la falsificación de medicamentos.

Como ya es sabido, los excipientes utilizados por la industria farmacéutica tienen una influencia decisiva sobre las propiedades farmacológicas del producto y sobre el proceso de producción. Desde que ICH Q8 ha sido adoptada oficialmente tanto por FDA como por Europa, QbD pasa a tener una gran relevancia también para los fabricantes de excipientes quienes, cada vez más, deben asistir a los laboratorios fabricantes de medicamentos para poder alcanzar los sus objetivos.

El documento creado por un grupo de trabajo de IPEC intenta proporcionar asesoramiento y guía sobre las cuestiones generales que deben afrontarse en las etapas de desarrollo y trata de armonizar las necesidades y preguntas de ambas partes, promoviendo la cooperación,

Las preguntas y respuestas están divididas en 5 títulos:

1. Comunicación efectiva entre proveedores y usuarios
2. Desarrollo de formas farmacéuticas
3. Temas relacionados con CQAs (Critical Quality Attributes) de excipientes
4. Temas relacionados con equipos y procesos de producción
5. Suministro de muestras

También tocan temas relacionados con Espacio de Diseño, características relacionadas con la funcionalidad, notificación de control de cambios y protección de información confidencial.

En ASINFARMA tenemos amplia experiencia en ICH Q8 Desarrollo Farmacéutico y en auditorías a fabricantes de excipientes, principios activos y productos farmacéuticos.

AQUÍ PODÉIS ENCONTRAR EL DOCUMENTO IPEC COMPLETO

Estos acuerdos tiene como objetivo, facilitar la participación de las tres organizaciones en un proyecto piloto conjunto para harmonizar y racionalizar las prácticas de inspección internacionales, y el alcance de estos acuerdos incluye el intercambio de información interna y confidencial, relacionada con principios activos y excipientes utilizados en la fabricación de medicamentos.

Aquí también podéis consultar la lista de acuerdos de confidencialidad que tiene actualmente FDA con otras organizaciones.

APIC Quick Guide for API Sourcing

Esta guía para identificar fuentes de APIs legítimas y confiables, está dirigida tanto a los fabricantes de APIs, a los que da recomendaciones prácticas para poder demostrar que sus productos se han fabricado siguiendo las ICH Q7 o las GMP EU Parte II, como a los laboratorios farmacéuticos, a quienes da consejos sobre como valorar la calidad de los proveedores.

La APIC Quick Guide toca principalmente los siguientes temas:

1. Cadena de suministros: Agentes, brokers, distribuidores, reacondicionadores y reetiquetadores
2. Auditorías
3. Documentación de soporte
4. Packaging: etiquetado y tamper-proof sealing
5. Inspección de materiales, muestreo, análisis y perfil de impurezas

Los capítulos que tratan las auditorías y la documentación, están muy detallados e incluyen recomendaciones prácticas como la de cambiar la agenda y reinspeccionar áreas que ya han sido analizadas, para destapar escenarios que hayan podido haberse creado artificialmente. Otro punto importante que recomienda para obtener una visión general, es el análisis de los PQR (Product Quality Review).

Además de todo eso, es muy importante mantener una muy buena comunicación entre el laboratorio y el proveedor.

En cuanto a los temas de packaging, etiquetado y cierres resistentes a la manipulación, el fabricante de APIs debe proporcionar a sus clientes, muestras de etiquetas y cierres que permitan detectar las falsificaciones de manera rápida e inconfundible.

Este nuevo documento es un complemento ideal del que habían editado anteriormente (“How to do” Document), con la interpretación de la guía ICH Q7.

De todas maneras, nunca hay que olvidar que todo esto son diferentes piezas del gran puzzle de la cualificación de proveedores, y que siempre deben evaluarse los riesgos asociados para poder determinar la razonabilidad de las diferentes medidas que deban tomarse, dependiendo del API y del proveedor en cuestión.

Aquí podéis bajar la APIC Quick Guide
Aquí podéis bajar el “How to do” Document

En ASINFARMA ofrecemos servicios de auditorías a proveedores, tanto fabricantes de APIs o de excipientes, como a laboratorios fabricantes terceros de productos farmacéuticos.

Proyecto de certificación de excipientes

En este proyecto internacional participan, además del EFCG y el IPEC Europe, el IPEC Americas, el UK Pharmaceutical Quality Group (PQG) y la European Association of chemical Distributors (FECC).

El PROYECTO DE CERTIFICACIÓN trabaja sobre los siguientes aspectos:

1. Una clasificación de excipientes
2. Estándares GMP y GDP auditables
3. La definición de competencias y requisitos de formación para los auditores terceros y las reglas y estrategias de certificación.

Los excipientes, dada su diferente naturaleza y usos, necesitan altos grados de garantía sobre su pureza y calidad, por lo que trabajar en un programa que desarrolle un sistema que permita a proveedores y usuarios asegurar este punto, es uno de los objetivos principales.

También es necesario definir los requisitos GMP que deban aplicarse durante los procesos de fabricación y envasado, y los requisitos GDP que deben seguirse en la distribución, específicos para este tipo de productos e industria.

Este programa desarrollará también las competencias, habilidades y formación necesarias para los auditores de estos productos.

Dentro de esta estrategia se prevén DOS TIPOS DE CERTIFICADOS:

1. Uno anexo a ISO 9001 que será llevado a cabo por las organizaciones que actualmente están certificando ISO
2. Otro más parecido a una inspección regulatoria que proporcionará un informe de auditoría completo que el proveedor pueda entregar a todos sus clientes.

Aquí podéis encontrar más detalles sobre este interesante y ambicioso proyecto

Además, en el General Chapter <1078> Good Manufacturing Practices for Bulk Pharmaceutical Excipients, describe los principales requisitos GMP para los fabricantes de excipientes.

La responsabilidad primaria sobre el certificado de análisis (COA) de excipientes farmacéuticos es del fabricante. El usuario debe realizar por lo menos, un test de identidad de cada lote, antes de liberar el excipiente para su uso en producción.

Los requisitos regulatorios para los excipientes, exigen controlar la conformidad con todas sus especificaciones en cada lote. También permiten a los laboratorios farmacéuticos utilizar los resultados del COA del proveedor; sin embargo, como pre-requisito para poder hacerlo, exigen que antes se lo haya cualificado y auditado para constatar su idoneidad.

Por otra parte, siempre que los fabricantes de excipientes puedan asegurar (mediante validación, controles en proceso, etc.) que su lote cumple todas sus especificaciones, tampoco están obligados a realizar un análisis completo en cada lote antes de liberarlo al mercado. De todas maneras, en estos casos deben controlar periódicamente todos los parámetros, mediante métodos analíticos que permitan revalidar el sistema de referencia. Y debe indicarse en el COA si algún parámetro individual se controla con una frecuencia reducida.

La USP también identifica dos tipos de ensayos (Tipo A y Tipo B). Los ensayos Tipo A deben realizarse en cada lote (identidad, valoración, etc.) mientras que los ensayos Tipo B pueden hacerse de manera reducida (metales pesados, plomo, arsénico, residuo por ignición, etc.) y menciona cuatro ejemplos posibles en los que la reducción de frecuencia de los ensayos puede estar justificada.

Otro punto importante es la firma electrónica, para la que define bajo qué condiciones puede aceptarse un COA firmado electrónicamente.

Con este nuevo Chapter, la USP realmente ayuda a los laboratorios a convencer a los fabricantes de excipientes de la necesidad de que proporcionen un certificado de análisis apropiado.