Cuando el EDQM retira o suspende un CEP, el titular de la autorización de comercialización debe tomar las medidas necesarias para garantizar que no se utilizan las sustancias activas (API) de ese fabricante en cuestión, ya sea permanentemente o por un período definido.

Adicionalmente a esto, la Agencia Danesa de Medicamentos (Danish Medicines Agency) requiere además que si algún medicamento en el mercado contienen esa sustancia activa de ese fabricante concreto, el titular de la autorización de comercialización debe informarle del defecto del producto.

Se han suspendido una serie de CEPs debido al incumplimiento en la declaración de voluntad de ser inspeccionado y de operar de acuerdo con las GMP de la UE (por ejemplo: negativa a la inspección o a remodelar la planta para alcanzar el nivel de GMP requerido) de India, China, Japón e Italia.

Aquí tenéis información más detallada.

Los requisitos GMP para sustancias activas utilizadas como materias primas (Parte II de las GMP EU ) sólo se aplican a la fabricación de sustancias activas estériles, hasta el momento inmediatamente anterior al que la sustancia activa se vuelve estéril.

La esterilización y procesamiento aséptico de sustancias activas estériles no están cubiertos por esta guía y se realizan de acuerdo con las GMP para medicamentos (Parte I de las GMP EU).

Esto implica que cualquier fabricante de APIs que lleve a cabo la esterilización y la posterior manipulación aséptica de una sustancia activa, debe presentar una autorización de fabricación válida, o un certificado GMP de una autoridad competente del Estado miembro o de una autoridad de los países donde se aplican el MRA u otras disposiciones comunitarias.

Asimismo, el fabricante de API deberá presentar datos sobre el proceso de esterilización de la sustancia activa (incluyendo datos de validación) al solicitante o titular de la autorización de comercialización, para su inclusión en el expediente de registro del producto final.

En ASINFARMA somos expertos en cumplimiemto de GMP, obtención de la certificación correspondiente, y en validación de procesos.

Aquí podéis bajar información más completa

La Agencia Danesa del Medicamento (DMA – Danish Medicines Agency) ha publicado un documento muy interesante con las expectativas del cuerpo de inspectores de Dinamarca sobre las auditorías a fabricantes de API’s.

La DMA define una serie de requisitos que se deben seguir si la QP (Qualified Person) quiere delegar la realización de las auditorías en un tercero:

Auditores

La siguiente información relacionada con los auditores debe estar siempre disponible para la inspección:

• Independencia (precauciones especiales si se utilizan auditores contratados por los comercializadores)
• Formación, entrenamiento, experiencia y cualidades personales

Informe de Auditoría

La auditoría inicial debe cubrir todos los procesos relevantes en la fabricación y manipulación del API. Las auditorías posteriores deben focalizarse en el resto de áreas que no se hayan visto con detalle en la primera.

La información siguiente debe formar parte de la auditoría:

• Producto o API revisado durante la auditoría (incluir referencia al DMF o al CEP)
• Evaluación del PQR (Product Quality Review)
• Descripción de la validación de limpiezas (muy importante para instalaciones multiproducto)
• Distribución de responsabilidades entre QA y producción
• Correcta clasificación de las desviaciones encontradas durante la auditoría. Se recomienda utilizar la clasificación de la AEM (menor, mayor, crítica)
• Las conclusiones de la auditoría no deben ser ambiguas y deben decidir sobre el carácter de las desviaciones

Se aclara específicamente que una auditoria basada solamente en los sistema (system-based audit) no cumple con las exigencias de la DMA, y que debe realizarse una auditoría especifica por producto para cualificar a un proveedor.

Evaluación

En la evaluación del fabricante de APIs, que debe ser documentada por la QP, deben considerarse los siguientes requisitos:

• El sistema de seguimiento del fabricante del API, para las desviaciones identificadas en la informe de auditoría
• Número y frecuencia de las auditorías anteriores y sus resultados
• Experiencias previas de colaboración con el fabricante del API
• Otros certificados GMP e informes de inspección de las autoridades europeas emitidos para ese fabricante de API

Es muy importante concluir, sobre los datos recogidos, si el fabricante del API cumple o no con las GMP.

Evaluación continua

La Agencia también espera que el laboratorio fabricante del medicamento realice una valoración de riesgos (risk assessment) en caso de que al fabricante del API se le retirara el CEP, o que una inspección oficial edite un estado de no cumplimiento (statement of non-compliance).

AQUÍ PODÉIS ENCONTRAR LA INFORMACIÓN COMPLETA

En mi post anterior sobre la suspensión o retirada de un CEP, explicaba los motivos por los que esto puede suceder.

A raiz de ese post he recibido numerosas consultas sobre donde puede obtenerse una lista de todos los CEPs suspendidos.

AQUÍ podéis obtener la lista completa de CEPs suspendidos.
AQUÍ podéis obtener la lista completa de CEPs retirados.
AQUÍ podéis realizar vuestras propias consultas sobre compañías con CEPs válidos.

Un CEP por si solo no garantiza que el API haya sido fabricado según GMP, a pesar de que a veces esto se confunde.

Cuando presenta el dossier de solicitud de CEP, el fabricante solamente declara que en su fabricación cumple con las Normas GMP, pero no es posible saber a ciencia cierta, hasta que se lleva a cabo una inspección formal, si esa declaración refleja la realidad o no.

Últimamente, tanto en India como en China se están realizando numerosas inspecciones de cumplimiento GMP, sin embargo, hasta ahora solo se ha llegado a inspeccionar nada más que al 17% de todos los poseedores de un CEP, y así y todo, ha habido numerosas suspensiones de CEPs debidas a deficiencias en el cumplimiento de las normas.

Incluso se han dado casos de empresas chinas que se han negado a que se inspeccionaran sus instalaciones, por lo que en el caso de estos fabricantes no es posible conocer el nivel de GMP con el que hayan podido trabajar o no, y sus CEPs son uno de 2007 y otro de 2010.
Los laboratorios farmacéuticos que utilicen productos de estos proveedores deben evaluar la necesidad de tomar medidas adicionales sobre su propio producto final.

Las autoridades europeas competentes están evaluando la necesidad de tomar acciones en este asunto. Hace poco, la EMA ha solicitado la retirada de mercado de un producto debido a deficiencias GMP en el sitio de producción del API en China.

Las razones que pueden provocar una suspensión del CEP son las siguientes:

1. Deficiencias críticas o mayores encontradas durante una inspección
2. Negativa de una compañía a ser inspeccionada dentro del esquema de certificación EDQM.
3. El CEP no cumple con los requisitos del procedimiento y el titular no ha proporcionado la información adecuada para mantenerlo.
4. el titular del CEP no es capaz de alcanzar los compromisos de la solicitud presentada y/o no cumple con GMP.

La solicitud de suspensión y cualquier otra información de soporte son revisadas por un Internal EDQM Decision Board, que presenta las propuestas de acciones a tomar al Ad’Hoc Committee.

El Ad’Hoc Committee decide la invalidez de un CEP y las condiciones de restauración y la información que debe enviarse a las autoridades competentes.

Se notifica al titular del CEP y se le dan las apropiadas justificaciones sobre la decisión tomada, la extensión de la suspensión y las condiciones de restauración y apelación. Una vez que un CEP ha sido suspendido o cancelado, el titular debe informar la situación a sus clientes.

En casos de suspensión, quienquiera que la haya iniciado, o en casos de retirada por el EDQM, se informa a las autoridades pertinentes de los estados miembros de la Convención para la elaboración de la farmacopea europea (Convention on the Elaboration of a European Pharmacopoeia) y a los países con los que se tengan acuerdos especiales, para que tomen las medidas oportunas sobre las autorizaciones de comercialización implicadas.

El status de un CEP (suspendido o retirado) se publica en la base de datos de certificación, disponible en el EDQM website.

Con el objetivo de asegurar los tiempos de tramitación, la evaluación de los nuevos dossieres se realizará en dos fases: Evaluación del dossier original y si es necesario, un requerimiento simple de información adicional.

Esta información, luego de la valoración de riesgos, será la base para decidir la concesión del CEP. Solo los casos excepcionales requerirán un segundo pedido de información adicional.

A partir del 1 de Septiembre 2008, se cerrará definitivamente toda solicitud que, luego de evaluar la respuesta al requerimiento simple de información adicional, no incluya información suficiente para su resolución favorable.

Aquí podéis encontrar la información completa

Además, en el General Chapter <1078> Good Manufacturing Practices for Bulk Pharmaceutical Excipients, describe los principales requisitos GMP para los fabricantes de excipientes.

La responsabilidad primaria sobre el certificado de análisis (COA) de excipientes farmacéuticos es del fabricante. El usuario debe realizar por lo menos, un test de identidad de cada lote, antes de liberar el excipiente para su uso en producción.

Los requisitos regulatorios para los excipientes, exigen controlar la conformidad con todas sus especificaciones en cada lote. También permiten a los laboratorios farmacéuticos utilizar los resultados del COA del proveedor; sin embargo, como pre-requisito para poder hacerlo, exigen que antes se lo haya cualificado y auditado para constatar su idoneidad.

Por otra parte, siempre que los fabricantes de excipientes puedan asegurar (mediante validación, controles en proceso, etc.) que su lote cumple todas sus especificaciones, tampoco están obligados a realizar un análisis completo en cada lote antes de liberarlo al mercado. De todas maneras, en estos casos deben controlar periódicamente todos los parámetros, mediante métodos analíticos que permitan revalidar el sistema de referencia. Y debe indicarse en el COA si algún parámetro individual se controla con una frecuencia reducida.

La USP también identifica dos tipos de ensayos (Tipo A y Tipo B). Los ensayos Tipo A deben realizarse en cada lote (identidad, valoración, etc.) mientras que los ensayos Tipo B pueden hacerse de manera reducida (metales pesados, plomo, arsénico, residuo por ignición, etc.) y menciona cuatro ejemplos posibles en los que la reducción de frecuencia de los ensayos puede estar justificada.

Otro punto importante es la firma electrónica, para la que define bajo qué condiciones puede aceptarse un COA firmado electrónicamente.

Con este nuevo Chapter, la USP realmente ayuda a los laboratorios a convencer a los fabricantes de excipientes de la necesidad de que proporcionen un certificado de análisis apropiado.