Uno de los puntos más importantes a destacar es donde dice que los APIs sólo pueden ser importados a la UE si van acompañados de una declaración escrita de la autoridad competente del país exportador confirmando que cumple con los siguientes requisitos:

1. La normativa GMP en el país exportador es al menos equivalente a la de la UE.
2. El fabricante es inspeccionado con regularidad y rigor, las inspecciones se realizan sin previo aviso, y se toman medidas en el caso de encontrar violaciones GMP.
3. En el caso de violaciones GMP, se informa inmediatamente a la UE.

Solo están exentos de la obligación de presentar esta declaración escrita, los países que hayan sido evaluados positivamente con respecto a su cumplimiento de GMP, e incluidos en la lista que mantiene la Comisión Europea. Esto implica una evaluación local de la Comisión que sólo se realiza a petición de cada país.

Esta Evaluación de la Equivalencia se realiza comprobando una serie de elementos críticos:

1. La manera en que la autoridad competente gestiona las violaciones GMP en las plantas de fabricación de APIs
2. La eficacia del mecanismo de alerta a nivel nacional
3. El sistema oficial de gestión de calidad
4. La accesibilidad de los inspectores a las instalaciones de los laboratorios

Por supuesto, también están exentos de la obligación de presentar esta declaración escrita los países con un Acuerdo de Reconocimiento Mutuo (MRA – Mutual Recognition Agreement), si el acuerdo incluye también a los APIs.

El período de consultas de este documento finaliza el 23 de marzo de 2012.

Aquí podéis bajar el Concept Paper completo

En ASINFARMA somo expertos en implantar GMP para APIs y en verificar su efectivo cumplimiento

Dos días dedicados en profundidad a la I+D. Una inscripción a los dos días permite enviar a una persona diferente cada día

Aplicación del conocimiento científico generado en I+D. Desarrollo y producción de APIs. Desarrollo de procesos químicos. Desarrollo de medicamentos. Evaluación de la seguridad de procesos. El Sistema de Calidad en I+D. Diseño de Experimentos y PAT. Monitorización continua de procesos. Green Chemistry, medioambiente y ahorro de energía. Plantas Piloto. Sistemas de contención para High Potent Drugs. Estrategias de transferencia de tecnología.

La calidad y el rendimiento del producto deben estar asegurados por el diseño de un proceso de fabricación efectivo y eficiente. Las especificaciones del producto y de su proceso de fabricación, deben basarse en la comprensión de los mecanismos por los cuales la formulación y los factores del proceso afectan el rendimiento del producto.

El objetivo de este Intensive Training Course es que los asistentes conozcan las herramientas modernas que se aplican durante todo el ciclo de vida de la investigación y el desarrollo de medicamentos.

Este Intensive Training Course está dirigido a directivos, gerentes, responsables y técnicos que desarrollen actividades en áreas de I+D+I, síntesis y desarrollo químico, formulación y desarrollo galénico, farmacocinética, metabolismo y bioanálisis, diseño y validación de procesos, scale-up y planta piloto, transferencia de tecnología, knowledge management y Quality Assurance, donde es imprescindible maximizar el conocimiento científico adquirido para diseñar procesos de fabricación efectivos y eficientes.

AQUÍ PODÉIS BAJAR EL PROGRAMA COMPLETO

Cuando el EDQM retira o suspende un CEP, el titular de la autorización de comercialización debe tomar las medidas necesarias para garantizar que no se utilizan las sustancias activas (API) de ese fabricante en cuestión, ya sea permanentemente o por un período definido.

Adicionalmente a esto, la Agencia Danesa de Medicamentos (Danish Medicines Agency) requiere además que si algún medicamento en el mercado contienen esa sustancia activa de ese fabricante concreto, el titular de la autorización de comercialización debe informarle del defecto del producto.

Se han suspendido una serie de CEPs debido al incumplimiento en la declaración de voluntad de ser inspeccionado y de operar de acuerdo con las GMP de la UE (por ejemplo: negativa a la inspección o a remodelar la planta para alcanzar el nivel de GMP requerido) de India, China, Japón e Italia.

Aquí tenéis información más detallada.

Este programa piloto quería evitar inspecciones dobles innecesarias mejorando el intercambio de informes de las inspecciones ya realizadas y la planificación de las próximas.

Las Autoridades Sanitarias participantes tenían que indicar el nombre de los fabricantes de API inspeccionados, la fecha de la última inspección realizada, el resultado de la misma y las fechas previstas para nuevas inspecciones.

La EMA acaba de publicar el informe final de este programa que contiene 1.110 inspecciones realizadas entre 2005 y 2008 a fabricantes de APIs.

En el informe pueden verse los fabricantes de APIs que han sido inspeccionados por dos o más Agencias, y se observa también el hecho de que 97 plantas fabricantes de APIs han sido inspeccionadas por todas las Agencias. Gracias a esta visibilidad podría disminuirse el número de inspecciones dobles innecesarias.

Los autores del informe señalan que el programa ha traído más transparencia y eficiencia en la planificación y realización de inspecciones por parte de las Autoridades Sanitarias.

También se mencionan algunas propuestas para la continuidad del programa como la posibilidad de identificar las plantas de fabricación que podrían considerarse críticas por su posición de monopolio para la fabricación de un determinado API, y el desarrollo de principios comunes de re-inspección basados en el riesgo.

Se menciona explícitamente que la colaboración entre las autoridades nacionales participantes deben continuar y que el objetivo es extender el programa a todos los Estados miembros de la UE.

Aquí tenéis más detalles sobre este tema
Y aquí podéis bajar el informe completo

Los requisitos GMP para sustancias activas utilizadas como materias primas (Parte II de las GMP EU ) sólo se aplican a la fabricación de sustancias activas estériles, hasta el momento inmediatamente anterior al que la sustancia activa se vuelve estéril.

La esterilización y procesamiento aséptico de sustancias activas estériles no están cubiertos por esta guía y se realizan de acuerdo con las GMP para medicamentos (Parte I de las GMP EU).

Esto implica que cualquier fabricante de APIs que lleve a cabo la esterilización y la posterior manipulación aséptica de una sustancia activa, debe presentar una autorización de fabricación válida, o un certificado GMP de una autoridad competente del Estado miembro o de una autoridad de los países donde se aplican el MRA u otras disposiciones comunitarias.

Asimismo, el fabricante de API deberá presentar datos sobre el proceso de esterilización de la sustancia activa (incluyendo datos de validación) al solicitante o titular de la autorización de comercialización, para su inclusión en el expediente de registro del producto final.

En ASINFARMA somos expertos en cumplimiemto de GMP, obtención de la certificación correspondiente, y en validación de procesos.

Aquí podéis bajar información más completa

También clarifica los principios y conceptos que se describen en las guías ICH Q8, Q9 y Q10, en su relación con el desarrollo y la fabricación de principios activos.

El cuerpo central de la guía describe los requisitos completos de la estrategia:

1. Desarrollo del proceso de fabricación
2. Descripción del proceso de fabricación y de los controles de proceso
3. Selección de los materiales de partida para sustancias sintéticas y semi sintéticas y de las fuentes para productos biológicos o biotecnológicos
4. Definición de la estrategia de control
5. Validación y/o evaluación del proceso
6. Información a incluir en el CTD
7. Gestión del ciclo de vida

Al final se incluyen 5 ejemplos ilustrativos muy interesantes y aclaratorios

1. Cómo vincular los atributos de los materiales y los parámetros del proceso, a los CQAs del producto.
2. Cómo utilizar la Gestión de Riesgos de Calidad (Quality Risk Management) para apoyar la gestión del ciclo de vida de los parámetros de proceso
3. Cómo presentar un Espacio de Diseño para productos biotecnológicos
4. Cómo seleccionar los materiales de partida apropiados
5. Cómo definir los elementos de control para los CQAs seleccionados

Una empresa puede optar por seguir diferentes estrategias en el desarrollo de un principio activo. Se utilizan los términos tradicional (tradicional) y mejorado (enhanced) para diferenciar los dos enfoques posibles.

En un enfoque tradicional, tanto los set points y los rangos operativos de parámetros de proceso, como toda la estrategia de control, se basan generalmente en demostrar la reproducibilidad del proceso y en cumplir con los criterios de aceptación.

En el enfoque mejorado, la selección de los parámetros de proceso que tienen impacto sobre los atributos críticos de calidad del producto (CQAs), se basa en la prevención de riesgos para la calidad y en un profundo conocimiento científico, que permitan establecer un Espacio de Diseño (Design Space) y una estrategia de control aplicables durante todo el ciclo de vida del principio activo.

Al igual que para los medicamentos, una mayor comprensión de los principios activos y de su proceso de fabricación puede crear la base de estrategias reguladoras más flexibles. El grado de flexibilidad en la regulación general se basa en el nivel de los conocimientos científicos presentados en la solicitud de autorización de comercialización.

Los enfoques tradicionales y mejorados no son mutuamente excluyentes. Una empresa puede utilizar un enfoque tradicional o un enfoque mejorado para el desarrollo de principios activos, o una combinación de ambos.

En ASINFARMA somos expertos en la estrategia ICH completa (ICH Q8: Desarrollo Farmacéutico, Q9: Gestión de Riesgos de Calidad y Q10: Sistema de Calidad Farmacéutico).

Aquí podéis bajar la Guía ICH Q11.

Lo más importante de la información disponible en esta web, es que incluye un resumen de las observaciones más comunes realizadas durante las inspecciones y las prácticas que la FDA considera inaceptables.

Aquí podéis acceder a la Base de Datos.

Usando esta DB podemos encontrar rápidamente cualquier empresa que haya sido inspeccionada, y conocer el resultado de esa inspección. Esto es muy importante para la industria, ya que podemos acceder en segundos a información relevante sobre fabricantes de APIs o Contract Manufactures que hayan sido inspeccionados por FDA.

Hasta ahora solo podíamos acceder a las Warning Letters, con esta nueva herramienta tenemos acceso también a los 483, que son los formularios que se completan durante la inspección y que contiene las observaciones señaladas por el investigador.

Aquí podéis encontrar los formularios 483.

También tenemos acceso a las hojas de cálculo con el resumen de los 483, donde podemos encontrar el número de veces que se citó una observación durante las inspecciones. En este resumen, la información está organizada por áreas: Biológicos, Alimentos y suplementos dietéticos, Medicamentos, Medicina Veterinaria, Dispositivos, Monitorización en Bioinvestigación, Tejido Humano para Trasplante, Requisitos especiales, Salud Radiológica, y Número total de inspecciones y 483s.

En este contexto de numerosas operaciones de tratamiento individual, no siempre es obvio saber quien es considerado como el fabricante original del API.

En mayo de 2010, un equipo de expertos en APIs farmacéuticos de la Pharmaceutical Inspection Co-Operation Scheme (PIC/S) se reunió en Dublín y acordó un documento de Questions & Answers con el objetivo de explicar las cuestiones sobre la integridad de la cadena de suministro de un API.

El documento es de fecha 24 de marzo de 2011 y tiene por objeto proporcionar orientación a los inspectores de GMP. Por supuesto, las preguntas y las respuestas son interesantes tanto para la industria farmacéutica como para la industria de APIs.

Las siguientes preguntas, tomadas del documento, son ejemplos relativos a la distribución de APIs y sus procedimientos de reenvasado y reetiquetado:

• ¿Cómo asegura el fabricante del producto terminado su conocimiento sobre la integridad de la cadena de suministro del API?
• ¿Qué tipo de información es indispensable sobre las condiciones de transporte? ¿Hay que validar el proceso de envío?
• ¿En qué aspectos deben centrarse las inspecciones de reenvasadores y reetiquetadores?
• La guía GMP de PIC/S no contiene ninguna definición de reetiquetado o reenvasado. ¿Cuál es la opinión de los expertos en APIs farmacéuticos de PIC/S sobre esta cuestión?
• ¿Deben realizarse estudios de estabilidad en API reenvasados?

En total, el documento Q&A de PIC/S proporciona aclaraciones esenciales y útiles en lo que respecta a asegurar la calidad de la producción y distribución de APIs.

Aquí tenéis el documento Q&A de PIC/S sobre APIs completo

Es seguro que esta Directiva será un reto importante para la industria de APIs de muchos países de fuera de la UE y para la mayoría de fabricantes de excipientes, también lo será para brokers, intermediarios y comercializadores, y por supuesto para la industria farmacéutica. Será de vital importancia estar preparados para la nueva situación.

Después de su publicación en el Diario Oficial de la Unión Europea, los estados miembros están obligados a incorporarla al derecho nacional dentro de un período de 18 meses.

Los principales puntos y comentarios a destacar en esta nueva Directiva, y que generan inquietud en el sector, son los siguientes:

Para importar APIs fabricados fuera de la UE será obligatoria una confirmación por escrito del cumplimiento de GMP, proporcionada por la autoridad competente del país exportador.

Este requisito tiene solo dos excepciones: Que el país exportador esté en la lista de países equivalentes, o en circunstancias excepcionales en que disponibilidad de un medicamento sea una necesidad europea. En este último caso, la exención sólo se concederá si el certificado GMP disponible no tiene más de 3 años y se informa a la Comisión Europea.

Motivos de preocupación y recomendaciones:

• Para esta confirmación escrita no se define ni un formato ni un periodo de caducidad. Sería recomendable un formato similar al certificado GMP del país con una validez de 3 años, y la confirmación se debe almacenar en la base de datos Eudra GMP.
• La toma de decisiones para la concesión de la exención debe ser transparente.
• Sería necesario aplazar iniciativas operativas existentes (por ejemplo, PIC/S y procesos de adhesión) para establecer equivalencias entre países.
• Debe darse alta prioridad a intensificar el diálogo normativo con los principales países no comunitarios exportadores de APIs como India, China, Turquía, México, Corea del Sur y Taiwán.

Será obligatorio un registro de todas las actividades establecidas en la UE relacionadas con los API.

Esto se aplica a fabricantes, importadores, distribuidores y brokers de APIs. La inscripción la hará la autoridad competente del país donde esté establecido el operador, y luego de un proceso de 60 días antes del comienzo previsto de la actividad. Es obligatoria la notificación anual de todos los cambios, aunque los cambios que afecten a la calidad o la seguridad tiene que ser notificados de inmediato.
Se extienden las responsabilidades de la persona cualificada (QP) del fabricante de la forma farmacéutica final. Tiene que verificar mediante auditoría, el registro de la actividad del API, y la calidad, seguridad y autenticidad de APIs y excipientes; en la “QP Declaration” debe registrar las fechas y los resultados de esas auditorías, y deberá informar a la autoridad competente en caso de sospecha de materias primas o medicamentos falsificados.

Motivos de preocupación y recomendaciones:

• La inscripción deberá formalizarse mediante un formulario de registro de la UE, y se debe armonizar la gestión y notificación de los cambios.
• El procedimiento de notificación debe ser adaptado para los operadores de múltiples sitios con el fin de evitar la duplicación de información.
• También será necesario un repositorio público de resultados de las inspecciones.

Será responsabilidad del fabricante de la forma farmacéutica final, el realizar una evaluación de riesgos formal para establecer los requisitos GMP que deben aplicarse a los excipientes que se van a utilizar para la fabricación de sus productos. En particular debe tenerse en cuenta su origen, el uso previsto y la historia anterior de defectos de calidad.

Motivos de preocupación y recomendaciones:

• Las directrices sobre la evaluación formal de riesgos, que aún deberá establecer y adoptar la Comisión, deberían reflejar las mejores prácticas actuales en la realización de evaluaciones de riesgos, centrarse en los principios fundamentales y ser rentables.

Aquí podéis encontrar el EU Council’s press release.

Aquí podéis consultar la Directiva actual: Directive 2001/83/EC

Aquí encontraréis el borrador final de la Directiva: Final draft of the Directive

Aquí las modificaciones de Abril 2011, que se espera sea la versión final: Latest modifications in the Directive

La Agencia Danesa del Medicamento (DMA – Danish Medicines Agency) ha publicado un documento muy interesante con las expectativas del cuerpo de inspectores de Dinamarca sobre las auditorías a fabricantes de API’s.

La DMA define una serie de requisitos que se deben seguir si la QP (Qualified Person) quiere delegar la realización de las auditorías en un tercero:

Auditores

La siguiente información relacionada con los auditores debe estar siempre disponible para la inspección:

• Independencia (precauciones especiales si se utilizan auditores contratados por los comercializadores)
• Formación, entrenamiento, experiencia y cualidades personales

Informe de Auditoría

La auditoría inicial debe cubrir todos los procesos relevantes en la fabricación y manipulación del API. Las auditorías posteriores deben focalizarse en el resto de áreas que no se hayan visto con detalle en la primera.

La información siguiente debe formar parte de la auditoría:

• Producto o API revisado durante la auditoría (incluir referencia al DMF o al CEP)
• Evaluación del PQR (Product Quality Review)
• Descripción de la validación de limpiezas (muy importante para instalaciones multiproducto)
• Distribución de responsabilidades entre QA y producción
• Correcta clasificación de las desviaciones encontradas durante la auditoría. Se recomienda utilizar la clasificación de la AEM (menor, mayor, crítica)
• Las conclusiones de la auditoría no deben ser ambiguas y deben decidir sobre el carácter de las desviaciones

Se aclara específicamente que una auditoria basada solamente en los sistema (system-based audit) no cumple con las exigencias de la DMA, y que debe realizarse una auditoría especifica por producto para cualificar a un proveedor.

Evaluación

En la evaluación del fabricante de APIs, que debe ser documentada por la QP, deben considerarse los siguientes requisitos:

• El sistema de seguimiento del fabricante del API, para las desviaciones identificadas en la informe de auditoría
• Número y frecuencia de las auditorías anteriores y sus resultados
• Experiencias previas de colaboración con el fabricante del API
• Otros certificados GMP e informes de inspección de las autoridades europeas emitidos para ese fabricante de API

Es muy importante concluir, sobre los datos recogidos, si el fabricante del API cumple o no con las GMP.

Evaluación continua

La Agencia también espera que el laboratorio fabricante del medicamento realice una valoración de riesgos (risk assessment) en caso de que al fabricante del API se le retirara el CEP, o que una inspección oficial edite un estado de no cumplimiento (statement of non-compliance).

AQUÍ PODÉIS ENCONTRAR LA INFORMACIÓN COMPLETA